🚫 Vasospastisk (Prinzmetal-)angina: provokationstest og behandling

Definition og patofysiologi

Vasospastisk angina (VA), tidligere betegnet Prinzmetal-angina eller variantangina, er myokardieiskæmi forårsaget af forbigående abnorm vasokonstriktion i en eller flere koronararterier. Spasme i de epikardielle koronararterier medfører en reversibel funktionel okklusion og forårsager sædvanligvis transmural iskæmi. De deraf følgende forstyrrelser i venstre ventrikels funktion kan føre til myokardieinfarkt, ventrikulær takykardi, ventrikelflimren eller pludselig hjertedød.

Spasmen kan involvere de epikardielle koronararterier, koronars mikrovaskulatur eller begge dele. Epikardiel og mikrovaskulær angina kan sameksistere, og denne kombination er forbundet med en dårligere prognose. VA kan forekomme ved obstruktiv koronararteriesygdom (CAD), i ikke-obstruerede koronararterier eller hos patienter med intermediære læsioner, som ikke medfører fysiologisk signifikant flowbegrænsning.

Mekanismerne er ikke fuldt klarlagt. Mulige medvirkende faktorer omfatter hyperkontraktilitet eller hypersensitivitet i den koronare vaskulære glatte muskulatur over for vasokonstriktoriske stimuli, herunder adrenerge agonister, leukotriener og serotonin. Hos patienter med CAD kan endothelial skade omdanne normale vasodilatoriske responser til vasokonstriktion; endotheliedysfunktion alene er imidlertid ikke tilstrækkelig, og der kræves en yderligere udløsende faktor. Mulige udløsere omfatter trombedannelse og sympatisk aktivering. Rho-kinase kan øge den vaskulære glatte muskulaturs følsomhed over for calcium ved at hæmme myosinfosfataseaktiviteten.

Patienter med VA er generelt yngre end patienter med aterosklerotiske non-ST-elevations-akutte koronarsyndromer. Rygning er en fremtrædende association, mens andre konventionelle koronare risikofaktorer kan være fraværende. Tilstanden er hyppigere i Japan og Sydkorea end i vestlige populationer, og spasmer i flere kar under provokationstest rapporteres også hyppigere i østasiatiske populationer.

VA kan forekomme som led i et mere generaliseret vasospastisk syndrom med migræne eller Raynaud-fænomen. Der er også beskrevet associationer med aspirinudløst astma, 5-fluorouracil og cyclophosphamid. Ergotderivater, der anvendes mod migræne, og serotoninantagonister, der anvendes mod depression, kan udløse anfald.

Klinisk præsentation og symptomer

Det karakteristiske symptom er svær angina i hvile. Anfaldene forekommer hyppigt i tidsrummet mellem midnat og kl. 8 om morgenen og kan ledsages af forbigående ST-segment-elevation. Symptomerne kan være dramatiske, men mange anfald er klinisk tavse og opdages kun ved elektrokardiografisk monitorering.

Synkope kan skyldes forbigående atrioventrikulær blok, asystoli eller ventrikulær takykardi. Langvarig spasme kan forårsage akut myokardieinfarkt, herunder myokardieinfarkt med ikke-obstruerede koronararterier (MINOCA). Ventrikelflimren og pludselig hjertedød er vigtige mulige komplikationer.

Omkring en tredjedel af patienterne kan have svær fast koronar obstruktion. Disse patienter kan have et blandet syndrom med anstrengelsesudløst angina og ST-segment-depression relateret til den faste sygdom samt hvileangina og ST-segment-elevation forårsaget af spasme.

Fravær af obstruktiv sygdom er generelt tegn på et gunstigere forløb end VA ledsaget af svære faste læsioner. Patienter, som udvikler alvorlige arytmier under spontane anfald, udgør ikke desto mindre en højrisikoundergruppe.

Udredning og fysisk undersøgelse

Hjerteundersøgelsen er sædvanligvis normal, når patienten ikke har iskæmi. Et mindretal af patienterne har kliniske tegn på systemisk vasospasme, især migræne eller Raynaud-fænomen.

Anamnesen bør afklare:

• Om anfaldene opstår i hvile, især om natten eller tidligt om morgenen.

• Symptomernes sværhedsgrad, varighed, klyngedannelse og reproducerbarhed.

• Ledsagende synkope eller palpitationer, som kan indikere bradyarytmi eller ventrikulær takyarytmi.

• Eksponering for tobaksrøg.

• Symptomer eller diagnoser, der tyder på migræne eller Raynaud-fænomen.

• Eksponering for potentielt farmakologisk udløsende stoffer, herunder ergotderivater, serotoninantagonister, 5-fluorouracil og cyclophosphamid.

• Tidligere myokardieinfarkt, dokumenteret ventrikelflimren eller kendt obstruktiv CAD.

Der bør så vidt muligt optages et 12-aflednings-hvile-ECG under et anginaanfald. Da mange anfald er tavse eller intermitterende, udelukker normale fund mellem anfaldene ikke VA.

Diagnostiske kriterier

COVADIS’ diagnostiske ramme omfatter tre domæner:

• Nitratresponsiv angina, især under spontane anfald.

• Forbigående iskæmiske ECG-forandringer i form af ST-segment-elevation eller -depression på mindst 0,1 mV.

• Påvisning af koronarspasme, defineret som forbigående koronarokklusion, der optræder sammen med angina og ECG-forandringer, enten spontant eller efter en provokerende stimulus.

En definitiv diagnose underbygges, når det kliniske syndrom, den forbigående ECG-abnormitet og de angiografiske tegn på spasme er kongruente. Hos patienter med forenelige symptomer og karakteristiske forbigående ECG-forandringer anvendes invasiv funktionel angiografi til at bekræfte diagnosen og vurdere sværhedsgraden af ledsagende aterosklerotisk sygdom.

Diagnostik

Elektrokardiografi

Den vigtigste elektrokardiografiske abnormitet er episodisk ST-segment-elevation under hvilesmerter. ST-segment-forandringer kan forekomme i alle afledninger afhængigt af den involverede koronararterie. Forbigående ST-segment-depression kan også forekomme, især ved mikrovaskulær spasme eller fast obstruktiv sygdom.

Et 12-aflednings-hvile-ECG under angina anbefales hos patienter med mistænkt VA. Da asymptomatiske anfald er hyppige, kan ambulant ECG-monitorering identificere klinisk tavse anfald, selv om kildematerialet ikke angiver specifikke monitoreringsprotokoller.

Øget QT-spredning er beskrevet som en markør forbundet med risikoen for pludselig hjertedød.

Koronarangiografi

Forbigående koronarspasme under koronarangiografi er det diagnostiske kardinalfund. Angiografi kan vise:

• Fokal eller diffus forbigående forsnævring.

• Spasme i en eller flere epikardielle arterier.

• Faste aterosklerotiske plaques, som i nogle serier findes hos cirka halvdelen af patienterne.

• Svære proksimale obstruktive læsioner hos en betydelig undergruppe.

Spasmen er reversibel efter administration af nitrat. Angiografi er derfor vigtig ikke blot til dokumentation af den dynamiske obstruktion, men også til karakterisering af fast CAD, som har væsentlig betydning for prognose og behandling.

Invasiv funktionel vurdering af koronararterierne

Invasiv funktionel angiografi anbefales hos patienter med mistænkt VA, som har recidiverende hvileangina, forbigående ST-segment-forandringer, der svinder efter nitrater eller calciumantagonister, og ingen klar diagnostisk bekræftelse.

Hos patienter med vedvarende symptomer og mistænkt ANOCA eller INOCA kan invasiv funktionel koronarundersøgelse identificere behandlingsbare koronare vasomotoriske endotyper og forbedre den symptombaserede behandling. Undersøgelsen kan omfatte vurdering af:

• Epikardiel koronarspasme.

• Mikrovaskulær spasme.

• Koronar flowreserve.

• Mikrocirkulatorisk modstand.

• FFR.

Hos patienter med myokardieinfarkt og ikke-obstruerede koronararterier, hvor der er mistanke om koronare vasomotoriske abnormiteter, anbefales provokationstest for at fastslå årsagen, identificere en højrisikoundergruppe og målrette behandlingen.

Provokationstest

Provokationstest bør udføres selektivt. Den er beregnet til patienter, hvor der er mistanke om VA, men diagnosen endnu ikke er bekræftet, og som ikke har obstruktiv CAD. Den er også relevant hos udvalgte patienter med MINOCA og mistænkte koronare vasomotoriske abnormiteter.

De etablerede provokationsmetoder er:

• Intrakoronar acetylcholin.

• Intrakoronar ergonovin.

• Hyperventilationstest.

Intrakoronar acetylcholin er den bedst etablerede metode til undersøgelse af endothelieafhængig koronar vasomotorisk funktion. Trinvist stigende intrakoronare doser af acetylcholin eller ergonovin kan også anvendes, når koronarspasme undersøges som mulig årsag til ventrikelflimren i fravær af obstruktiv CAD eller kardiomyopati.

En positiv test påviser forbigående spasme ledsaget af angina og tilsvarende ECG-forandringer. Provokationstest er rapporteret som sikker hos korrekt udvalgte patienter uden obstruktiv koronar aterosklerose og kan identificere en højrisikoundergruppe.

Klinisk rolle og begrænsninger ved provokationstest

Provokationstest bør ikke anvendes ukritisk. Kildematerialet understøtter specifikt anvendelsen, når:

• Symptomerne er forenelige med VA, men diagnosen fortsat er ubekræftet.

• Obstruktiv CAD er udelukket eller ikke foreligger.

• MINOCA ledsages af mistænkt koronardysfunktion af vasomotorisk karakter.

• Der er opstået ventrikelflimren uden obstruktiv CAD eller kardiomyopati, og koronarspasme er en mulig årsag.

Den væsentligste kliniske værdi er diagnostisk afklaring og valg af behandling i overensstemmelse med den underliggende patofysiologi. Testen kan også skelne mellem epikardiel spasme og mikrovaskulær dysfunktion, når den kombineres med invasiv vurdering af koronar funktion.

Biomarkører og laboratoriefund

Kildematerialet angiver ikke en karakteristisk biomarkørprofil eller specifik laboratorieundersøgelse for VA. Langvarig spasme kan medføre akut myokardieinfarkt, hvor biomarkører for myokardieskade kan være forhøjede, men der angives ingen specifikke biomarkørtærskler eller laboratoriemæssig strategi.

Behandling og håndtering

Akut behandling af et anfald

Sublingualt eller intravenøst nitroglycerin lindrer generelt koronarspasme og angina hurtigt. Kildematerialet angiver ikke en specifik sublingual dosis ved VA.

Langtidsbehandling med nitrater er mindre pålidelig, fordi nitrat-tolerance begrænser effekten. Nitrater kan derfor være nyttige til akut lindring, men bør ikke betragtes som den primære langtidsprofylaktiske behandling.

Calciumantagonister

Calciumantagonister er grundstenen i behandlingen. De anbefales ved isoleret VA for at kontrollere symptomer, forebygge recidiverende iskæmi og reducere risikoen for potentielt fatale komplikationer.

Kildematerialet angiver ikke specifikke calciumantagonister, doser, titreringsplaner eller kombinationer. Behandlingen bør derfor individualiseres efter symptomkontrol og tolerabilitet.

Rygestop

Rygestop er en central del af behandlingen. Patienter med VA bør kraftigt rådes til at ophøre med at ryge. Remission forekommer hyppigere blandt patienter, som holder op med at ryge.

Statiner

Statinbehandling er forbundet med en reduktion i alvorlige kardiovaskulære hændelser hos patienter med VA. Mekanismen er ikke fastlagt, men kan omfatte forebyggelse af udvikling eller progression af plaques samt potentielt gunstige virkninger på endotheliedysfunktion, inflammation og Rho-kinase-signalvejen.

Kildematerialet angiver ikke valg af statin eller dosis.

Aspirin

Aspirin bør ikke anvendes rutinemæssigt ved isoleret VA. Det kan forværre iskæmiske anfald, muligvis fordi relativt små ændringer i prostacyklinsyntesen kan påvirke den koronare tonus. Aspirin bør forbeholdes patienter med betydende koronarforsnævring eller en anden klar indikation relateret til betydelig aterosklerotisk sygdom.

Betablokkere

Responsen på betablokkere er variabel. Patienter med samtidig fast obstruktiv sygdom og anstrengelsesudløst angina kan have gavn af behandlingen, fordi betablokade kan reducere myokardiets iltbehov. Ikke-selektive betablokkere kan derimod forværre spasme ved at blokere beta2-medieret koronar vasodilatation og efterlade alfa-medieret vasokonstriktion uden modvægt.

Anvendelse af betablokkere ved isoleret VA kræver derfor særlig forsigtighed, og kildematerialet angiver ikke et specifikt foretrukket præparat eller en bestemt dosis.

Andre antianginøse lægemidler

Cilostazol og nicorandil kan forebygge recidiverende anfald. Nicorandil er ifølge kildematerialet ikke tilgængeligt i USA. Der angives ingen specifikke doser.

Revaskularisering

PCI og i enkelte tilfælde CABG kan overvejes, når VA sameksisterer med en afgrænset, proksimal, fast obstruktiv læsion, der begrænser det koronare flow. Revaskularisering er kontraindiceret ved isoleret koronarspasme uden ledsagende fast obstruktiv sygdom, fordi interventionen ikke behandler den underliggende dynamiske vasomotoriske lidelse.

Implanterbar cardioverter-defibrillator

Patienter, som har haft iskæmiassocieret ventrikelflimren trods maksimal medicinsk behandling, bør have implanteret en cardioverter-defibrillator (ICD). Indikationen er særlig relevant, når recidiverende iskæmiske anfald persisterer trods behandling rettet mod koronarspasme.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger i kildematerialet er sammenfattet nedenfor.

Provokationstest med acetylcholin, ergonovin eller hyperventilation er beregnet til korrekt udvalgte patienter uden obstruktiv CAD, når der er mistanke om VA, men diagnosen ikke er bekræftet. Ved MINOCA med mistænkte vasomotoriske abnormiteter anbefaler retningslinjer provokationstest for at fastslå årsagen og målrette behandlingen.

Akut og langsigtet behandlingsstrategi

Behandlingen bør kombinere behandling af det akutte anfald, suppression af recidiverende spasmer, modificering af udløsende faktorer og vurdering for komplikationer.

En integreret tilgang omfatter:

• Identifikation af det karakteristiske hvilesmertesyndrom og optagelse af ECG under symptomerne.

• Hurtig nitratbehandling af et akut anfald.

• Opstart af behandling med calciumantagonist som den primære profylaktiske strategi.

• Intensiv rådgivning om rygestop.

• Gennemgang af potentielt udløsende lægemidler og eksponeringer.

• Koronarangiografisk vurdering, når det er indiceret, for at afklare både spasme og fast CAD.

• Selektiv provokationstest, når diagnosen er usikker, og obstruktiv CAD ikke foreligger.

• Vurdering for ventrikulære arytmier, især hos patienter med synkope, dokumenteret ventrikulær takykardi eller ventrikelflimren.

• Revaskularisering kun når en afgrænset, flowbegrænsende, fast læsion sameksisterer med VA.

• ICD-implantation hos patienter med iskæmiassocieret ventrikelflimren trods maksimal medicinsk behandling.

Prognose og opfølgning

VA har ofte en aktiv fase i de første seks måneder efter præsentationen, hvor angina og kardiale hændelser kan være hyppige. Symptomer og hændelser kan efterfølgende aftage, men recidiverende vasospastisk aktivitet kan genopstå efter måneder eller år med relativ ro. Sådanne recidiver responderer generelt på genoptaget eller intensiveret behandling med calciumantagonist.

Femårsoverlevelsen angives til cirka 90–95 %, men myokardieinfarkt forekommer hos op til 20 % af patienterne. Prognosen er bedre, når der ikke foreligger fast koronar obstruktion, eller når denne kun er let, og dårligere, når der samtidig foreligger svære obstruktive læsioner. Syndromets forløb samt den underliggende CAD’s udbredelse og sværhedsgrad har væsentlig indflydelse på sen mortalitet og risikoen for infarkt.

Patienter, som udvikler alvorlige arytmier under spontane anfald, har øget risiko for pludselig hjertedød. Denne gruppe kræver særlig omhyggelig opfølgning, vurdering for recidiverende iskæmi og arytmi samt overvejelse af ICD-behandling, når ventrikelflimren persisterer trods maksimal medicinsk behandling.

Opfølgningen bør omfatte fornyet vurdering af:

• Recidiverende hvileangina eller natlige symptomklynger.

• Efterlevelse af behandling med calciumantagonist.

• Rygestatus.

• Eksponering for potentielle farmakologiske udløsere.

• Tegn på fast CAD og progression heraf.

• Synkope, palpitationer, ventrikulær takykardi eller ventrikelflimren.

• Behovet for fornyet diagnostisk udredning, hvis symptomerne recidiverer efter en længere symptomfri periode.

De kliniske resultater er særligt gunstige ved isoleret koronarspasme uden betydende CAD, selv om angina fortsat kan være hyppig. Da recidiv kan forekomme efter en symptomfri periode, er fortsat klinisk opfølgning relevant, også efter tilsyneladende remission.