🚫 Varighed af dobbelt trombocythæmmende behandling efter akutte koronarsyndromer og elektiv perkutan koronar intervention

Definition og patofysiologi

Dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT) er kombinationen af acetylsalicylsyre og en oral P2Y12-receptorhæmmer. Behandlingen er central i forebyggelsen af trombocytmedieret koronar trombose efter akut koronarsyndrom (ACS) og perkutan koronar intervention (PCI).

Acetylsalicylsyre hæmmer irreversibelt cyclooxygenase og undertrykker derved syntesen af thromboxan A2, hvilket reducerer trombocytaktivering og -aggregation. Den trombocythæmmende effekt begynder inden for cirka 30–60 minutter og varer i op til 7 dage efter seponering, fordi trombocythæmningen er irreversibel. Acetylsalicylsyre virker kun gennem én af trombocytaktiveringens signalveje; P2Y12-hæmning giver derfor en supplerende trombocythæmning.

Den kliniske begrundelse for DAPT er særlig stærk efter ACS og implantation af koronarstent. ACS er forbundet med høj risiko for trombocytmedieret aterotrombose, mens afbrydelse af trombocythæmmende behandling efter nylig stentimplantation er forbundet med øget risiko for alvorlige uønskede kardiovaskulære hændelser (MACE) og stenttrombose. For tidlig afbrydelse af DAPT beskrives i denne sammenhæng som den stærkeste prædiktor for stenttrombose.

Behandlingsvarigheden kræver en individualiseret afvejning mellem:

• Iskæmisk risiko, herunder recidiverende myokardieinfarkt og stenttrombose.

• Blødningsrisiko, især større eller livstruende blødning.

• Den kliniske præsentation, det vil sige ACS eller kronisk koronarsyndrom (CCS).

• Om og hvordan PCI er udført.

• Behovet for non-kardiel kirurgi.

• Tilstedeværelsen af indikation for oral antikoagulation (OAC).

Klinisk kontekst og behandlingsmål

DAPT anvendes primært i to situationer:

• Efter ACS, uanset om patienten behandles medicinsk eller med revaskularisering.

• Efter elektiv PCI for CCS, især efter stentimplantation.

I begge situationer er DAPT generelt en midlertidig strategi. På et passende tidspunkt erstattes behandlingen sædvanligvis af enkelt trombocythæmmende behandling (SAPT), oftest acetylsalicylsyre. Hos udvalgte patienter kan monoterapi med en P2Y12-hæmmer anvendes som deeskaleringsstrategi efter en periode med DAPT.

Det terapeutiske mål er at reducere koronare trombotiske hændelser uden at udsætte patienten for en uforholdsmæssig blødningsrisiko. Forkortelse af behandlingen kan reducere blødning, men kan hos visse ACS-populationer øge risikoen for myokardieinfarkt eller stenttrombose; forlængelse af behandlingen kan reducere iskæmiske hændelser, men øger blødningsrisikoen.

Standardvarighed af DAPT efter ACS

Standardstrategi

Standardbehandlingen efter ACS er DAPT i 12 måneder, uanset stenttype. Det foretrukne regime er acetylsalicylsyre plus en potent P2Y12-hæmmer, sædvanligvis prasugrel eller ticagrelor. Hos patienter, der gennemgår PCI for ACS, bør prasugrel overvejes frem for ticagrelor, selv om den sammenlignende evidens for prasugrel og ticagrelor er modstridende.

Et regime på 12 måneder er fortsat standard for de fleste patienter med ACS, herunder patienter med NSTE-ACS. Det gælder, uanset om ACS behandles med PCI eller uden revaskularisering, selv om den præcise antitrombotiske strategi kan være anderledes, når der samtidig er indikation for langtidsbehandling med OAC.

Mulig forkortelse af DAPT

En varighed på 6 måneder efter ACS anses generelt for at være for kort til rutinemæssig anvendelse, men kan overvejes hos udvalgte patienter med høj blødningsrisiko. Kortere behandlingsforløb bør derfor forbeholdes situationer, hvor blødningsbekymring opvejer den yderligere beskyttelse ved forlænget DAPT.

Studier af forkortet DAPT har generelt vist en reduktion i blødning, men nogle har også vist øgede iskæmiske komplikationer. I en stor netværksmetaanalyse var 3 måneders DAPT, men ikke 6 måneders DAPT, forbundet med højere forekomst af myokardieinfarkt eller stenttrombose hos patienter med ACS.

Forlængelse ud over 12 måneder

DAPT ud over 12 måneder kan overvejes hos patienter, som:

• Har tålt DAPT uden betydende blødning.

• Har høj iskæmisk risiko.

• Ikke har høj risiko for større eller livstruende blødning.

Forlænget behandling kan også overvejes hos patienter med moderat iskæmisk risiko, når blødningsrisikoen ikke er høj, om end den forventede gevinst er mindre. Balancen mellem gevinst og risiko bør revurderes; man bør ikke automatisk antage, at DAPT skal fortsætte på ubestemt tid.

Evidensgrundlaget for forlænget behandling omfattede behandlingsperioder på cirka 18 måneder i et større DAPT-studie, et gennemsnit på 23 måneder i et studie af behandling med to antitrombotiske virkningsmekanismer og en median på 33 måneder i et langtidsstudie med ticagrelor. Balancen mellem gevinst og skade ud over disse varigheder er fortsat usikker.

Varighed af DAPT efter elektiv PCI for kroniske koronarsyndromer

Standardstrategi

Efter elektiv PCI for CCS er standardvarigheden af DAPT 6 måneder. Clopidogrel er den sædvanlige P2Y12-hæmmer. Prasugrel eller ticagrelor kan overvejes efter komplekse interventioner.

Efter standardperioden erstattes DAPT generelt af SAPT. Acetylsalicylsyre er det sædvanlige vedligeholdelsespræparat hos patienter uden allergi eller anden kontraindikation.

Forkortelse af DAPT

Hos patienter med meget høj blødningsrisiko kan DAPT efter elektiv PCI forkortes til 1–3 måneder. Beslutningen bør afspejle patientens individuelle procedure- og kliniske iskæmiske risiko, blødningsrisikoen samt stentens og interventionens karakteristika.

Nyere evidens tyder på, at DAPT-varigheder på 1–3 måneder hos udvalgte patienter med lav eller moderat risiko og moderne lægemiddeleluerende stents kan være forbundet med acceptable forekomster af MACE og stenttrombose. Disse data eliminerer ikke behovet for en individualiseret vurdering, især ikke hos patienter med højrisiko-koronar anatomi eller ACS.

Forlængelse efter elektiv PCI

DAPT ud over 12 måneder er en mulighed for patienter med høj iskæmisk risiko, som tåler behandlingen godt og ikke har høj blødningsrisiko. Ved stabil koronarsygdom er en anden langtidsmulighed behandling med to antitrombotiske virkningsmekanismer med rivaroxaban 2.5 mg to gange dagligt plus acetylsalicylsyre, selv om dette forbedrer de kardiovaskulære resultater på bekostning af mere større blødning end acetylsalicylsyre alene.

Trombocythæmmende lægemidler

Acetylsalicylsyre

Acetylsalicylsyre er det standardmæssige baggrundspræparat ved DAPT og det hyppigst anvendte lægemiddel til langtids-SAPT.

Ved PCI:

• Patienter, der allerede får kronisk behandling med acetylsalicylsyre, bør have 81–325 mg før PCI.

• Patienter, der ikke tager acetylsalicylsyre som langtidsbehandling, bør have 325 mg mindst 2 timer og helst 24 timer før PCI.

• Efter PCI fortsættes acetylsalicylsyre generelt livslangt, hvis der ikke foreligger allergi eller kontraindikation.

• En lavere vedligeholdelsesdosis, såsom 81 mg dagligt, kan foretrækkes for at reducere risikoen for gastrointestinal blødning.

Hos udvalgte patienter kan acetylsalicylsyre seponeres efter en kort periode med DAPT, hvorefter monoterapi med en P2Y12-hæmmer fortsættes i 1–3 måneder efter PCI.

Clopidogrel

Clopidogrel er den foretrukne P2Y12-hæmmer efter elektiv PCI for CCS. Det anvendes også, når acetylsalicylsyre er kontraindiceret, eller når der er behov for kombineret antitrombotisk behandling hos patienter med AF.

For patienter med ægte allergi over for acetylsalicylsyre er det angivne alternativ:

• Clopidogrel 75 mg én gang dagligt.

Efter STEMI anvendes clopidogrel 75 mg dagligt hos patienter, der behandles med medicinsk behandling alene, fibrinolytisk behandling eller PCI, når det er klinisk relevant.

Prasugrel

Prasugrel er en foretrukken potent P2Y12-hæmmer efter ACS behandlet med PCI og bør i denne situation overvejes frem for ticagrelor. Den angivne dosis ved behandling efter STEMI er:

• Prasugrel 10 mg én gang dagligt hos patienter behandlet med PCI.

Det foreliggende materiale angiver ikke yderligere dosisbegrænsninger eller kontraindikationer.

Ticagrelor

Ticagrelor er en foretrukken P2Y12-hæmmer efter ACS. Den angivne dosis efter STEMI er:

• Ticagrelor 90 mg to gange dagligt hos patienter behandlet med medicinsk behandling alene eller PCI.

Ticagrelor kan også anvendes som led i forlænget antitrombotisk behandling hos udvalgte patienter med høj iskæmisk risiko og lav blødningsrisiko. Efter carotisstentning har ticagrelor som led i DAPT imidlertid været forbundet med højere blødningsrisiko end clopidogrel.

Monoterapi med P2Y12-hæmmer

Monoterapi med en P2Y12-hæmmer kan anvendes efter en periode med DAPT som led i en deeskaleringsstrategi efter PCI eller ACS. Det kan også være relevant hos patienter med nyligt apopleksitilfælde, perifer arteriesygdom eller intolerance over for acetylsalicylsyre.

Valget mellem at fortsætte acetylsalicylsyre og at skifte til monoterapi med en P2Y12-hæmmer kræver vurdering af iskæmisk risiko og blødningsrisiko. Kildematerialet fastlægger ikke én foretrukken monoterapistrategi for alle patienter.

Valg af DAPT-varighed

Beslutningen kan struktureres ud fra følgende faktorer.

Valget bør ikke udelukkende baseres på den nominelle indikation. Det bør omfatte blødningsanamnese og -risiko, PCI-procedurens kompleksitet, tilstedeværelse af ACS, tolerance af den initiale behandling samt behov for kirurgi eller OAC.

Perioperativ håndtering

Tidspunkt for non-kardiel kirurgi

Elektiv non-kardiel kirurgi bør generelt udsættes, indtil det anbefalede DAPT-forløb er afsluttet:

• 6 måneder efter elektiv PCI.

• 12 måneder efter ACS.

Når kirurgi efter elektiv PCI er tidskritisk, bør mindst 1 måneds DAPT ideelt være gennemført først. Hos kardiovaskulære højrisikopatienter, såsom patienter med STEMI eller højrisiko-NSTE-ACS, bør mindst 3 måneders DAPT overvejes før tidskritisk kirurgi.

Beslutningen bør træffes efter drøftelse mellem kirurg, anæstesiolog og kardiolog.

Fortsat behandling med acetylsalicylsyre

Hos patienter med tidligere PCI bør acetylsalicylsyre generelt fortsættes perioperativt, hvis blødningsrisikoen tillader det. Når P2Y12-hæmmeren er seponeret, bør kirurgi som hovedregel gennemføres, mens acetylsalicylsyre opretholdes.

Ved operationer, hvor blødning kan få meget alvorlige konsekvenser, herunder intrakranielle, spinalneurokirurgiske eller vitreoretinale indgreb, anbefales afbrydelse af acetylsalicylsyre i mindst 7 dage.

Hos patienter uden tidligere PCI kan seponering af acetylsalicylsyre mindst 3 dage før kirurgi overvejes, når blødningsrisikoen opvejer den iskæmiske risiko.

Afbrydelsesintervaller for P2Y12-hæmmere

Når afbrydelse er nødvendig før non-kardiel kirurgi, er de anbefalede intervaller:

Efter kirurgi bør afbrudt trombocythæmmende behandling genoptages så hurtigt som muligt, helst inden for 48 timer, forudsat at den interdisciplinære vurdering støtter genoptagelse.

Kirurgi under monoterapi med P2Y12-hæmmer

Patienter, der får monoterapi med en P2Y12-hæmmer efter PCI eller ACS, kan have behov for en individualiseret perioperativ planlægning. Mulige tilgange omfatter kirurgi under fortsat P2Y12-monoterapi, skift til acetylsalicylsyre, kortvarig afbrydelse af behandlingen eller bridging. Evidensen er utilstrækkelig til at definere én universelt anvendelig strategi, og beslutningen bør baseres på den relative perioperative blødnings- og iskæmiske risiko.

Trombocytfunktionsmåling

Trombocytfunktionsmåling er blevet overvejet til estimering af den perioperative blødningsrisiko, fastlæggelse af tidspunktet for kirurgi efter seponering af trombocythæmmende behandling samt styring af behandlingen ved blødningskomplikationer. Der er imidlertid hverken fastlagt en universelt egnet analyse eller en valideret tærskelværdi, der er forbundet med kirurgisk blødning.

Patienter med behov for oral antikoagulation

Atrieflimren er den hyppigste årsag til langtidsbehandling med OAC hos patienter med ACS eller PCI. Kombination af OAC og trombocythæmmende behandling øger blødningsrisikoen og kræver en anden strategi end konventionel DAPT.

For de fleste patienter med AF, der gennemgår PCI eller præsenterer sig med ACS:

• Periprocedural triple therapy med OAC, acetylsalicylsyre og en P2Y12-hæmmer er standard.

• Triple therapy bør generelt begrænses til ≤1 uge.

• Herefter følger dobbeltbehandling med et direkte oralt antikoagulans i slagtilfældeforebyggende dosis plus ét oralt trombocythæmmende lægemiddel, fortrinsvis clopidogrel.

Kombinationen af OAC og en P2Y12-hæmmer medfører mindre større blødning end triple therapy, der omfatter acetylsalicylsyre. Evidensen for kombination af ticagrelor eller prasugrel med OAC er mindre klar, og blødningsrisikoen er højere; clopidogrel foretrækkes derfor.

Triple therapy kan forlænges til 1 måned hos patienter med høj iskæmisk risiko, såsom patienter med STEMI, tidligere stenttrombose, komplekse koronare procedurer eller vedvarende kardiel instabilitet. Hos patienter med ACS eller PCI og diabetes kan forlængelse til 3 måneder være gavnlig, når den trombotiske risiko klart overstiger blødningsrisikoen.

Ved ACS behandlet uden revaskularisering er 6–12 måneders behandling med ét trombocythæmmende lægemiddel, sædvanligvis clopidogrel, sammen med langtidsbehandling med DOAK generelt tilstrækkelig. Ved stabilt CCS mere end 12 måneder efter den koronare hændelse eller intervention anses DOAK-monoterapi for tilstrækkelig, og yderligere trombocythæmmende behandling er ikke nødvendig.

Når en vitamin K-antagonist kombineres med trombocythæmmende behandling, anbefales efter konsensus et INR-interval på 2.0–2.5 for at begrænse den øgede blødningsrisiko. Behandling med protonpumpehæmmer er rimelig, når der er bekymring for gastrointestinal blødning under kombineret antitrombotisk behandling.

Håndtering af ACS ud over DAPT-varigheden

Antitrombotisk behandling er indiceret hos alle patienter med ACS og omfatter både trombocythæmmende og antikoagulerende behandling i den akutte fase.

Den akutte strategi omfatter:

• Loadingdosis af acetylsalicylsyre og vedligeholdelsesbehandling.

• Tillæg af en P2Y12-hæmmer, som generelt fortsættes i 12 måneder, medmindre blødningsrisikoen er for høj.

• Præference for prasugrel eller ticagrelor frem for clopidogrel ved ACS, når det er relevant.

• Overvejelse af prasugrel frem for ticagrelor hos ACS-patienter, der gennemgår PCI.

• Parenteral antikoagulation ved diagnosen, med overvejelse af seponering umiddelbart efter den invasive procedure.

• Undgåelse af rutinemæssig forbehandling med P2Y12-hæmmer før koronar angiografi ved NSTE-ACS, selv om forbehandling kan overvejes hos STEMI-patienter, der gennemgår primær PCI.

Den efterfølgende vedligeholdelsesplan bør revurderes, efterhånden som den iskæmiske risiko og blødningsrisikoen ændrer sig over tid.

Retningslinjeanbefalinger

Anbefalingerne, der er sammenfattet i kildematerialet, er som følger:

Ved ACS er standarden 12 måneders DAPT med acetylsalicylsyre og en potent P2Y12-hæmmer. Ved elektiv PCI for CCS er standarden 6 måneder, med forkortelse til 1–3 måneder hos patienter med meget høj blødningsrisiko. Forlænget DAPT er en mulighed for patienter med høj iskæmisk risiko, som har tålt behandlingen og ikke har øget risiko for større eller livstruende blødning.

Prognose og opfølgning

Prognosen efter ACS eller PCI afhænger i væsentlig grad af, at der opretholdes en passende balance mellem forebyggelse af recidiverende trombose og undgåelse af blødning. Både iskæmiske hændelser og blødningshændelser falder markant over tid efter PCI for ACS, hvorfor nettogevinsten ved fortsat DAPT bør revurderes, efterhånden som patienten bevæger sig fra den akutte fase til langvarig sekundær profylakse.

Der kræves særlig forsigtighed i forbindelse med non-kardiel kirurgi. Større uønskede kardiovaskulære hændelser efter PCI hos patienter, der gennemgår kirurgi, er rapporteret i intervallet 2–8%, med en risiko, der er mere end dobbelt så høj som hos patienter uden koronare stents. Den højeste risiko forekommer i den første måned efter PCI. Andre ugunstige faktorer omfatter primær PCI for STEMI, afbrydelse eller seponering af DAPT, ostiale eller distale læsioner samt akut kirurgi.

Opfølgningen bør derfor omfatte:

• Revurdering af risikoen for recidiverende iskæmi.

• Gennemgang af blødningshændelser og modificerbare blødningsrisici.

• Bekræftelse af, at den planlagte DAPT-varighed fortsat er passende.

• Vurdering af adhærens og tolerance.

• Revurdering før enhver invasiv procedure eller kirurgi.

• Overgang til SAPT eller en anden langsigtet antitrombotisk strategi, når det er indiceret.

Hos patienter med vedvarende høj iskæmisk risiko og lav blødningsrisiko kan forlænget intensiveret antitrombotisk behandling være passende. Hos patienter, hvis blødningsrisiko øges, bør deeskalering, monoterapi med en P2Y12-hæmmer eller overgang til SAPT overvejes. Den præcise behandlingsvarighed ud over de perioder, der er undersøgt i kliniske studier, er fortsat usikker, hvilket understreger behovet for periodisk individualiseret revurdering.