🚫 Trombocythæmmende behandling til sekundær profylakse efter myokardieinfarkt

Definition og patofysiologisk grundlag

Sekundær profylakse efter myokardieinfarkt (MI) omfatter langsigtede interventioner, der har til formål at reducere recidiverende infarkt, iskæmisk apopleksi, kardiovaskulær død og progression af aterosklerotisk sygdom hos patienter med etableret koronar eller anden aterosklerotisk karsygdom. Trombocythæmmende behandling er en central komponent, fordi trombocytaktivering og -aggregation i væsentlig grad bidrager til dannelse af arterielle tromber, recidiverende koronarokklusion og stenttrombose.

Acetylsalicylsyre hæmmer cyclooxygenase-1-vejen, mens P2Y12-receptorantagonister hæmmer en separat trombocytaktiveringsvej. De primære perorale P2Y12-hæmmere, der omtales i kildematerialet, er clopidogrel, prasugrel og ticagrelor. Kombinationen af acetylsalicylsyre og en P2Y12-hæmmer udgør dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT), mens behandling med ét trombocythæmmende lægemiddel udgør enkelt trombocythæmmende behandling (SAPT).

Fordelen ved trombocythæmmende behandling skal altid afvejes mod blødningsrisikoen. Denne balance varierer afhængigt af den kliniske situation, tiden siden MI eller perkutan koronar intervention (PCI), den iskæmiske risiko, blødningsrisikoen, behovet for antikoagulation og tilstedeværelsen af koronare stents.

Kliniske behandlingsmål

De vigtigste mål med trombocythæmmende behandling efter MI er at:

• forebygge recidiverende MI;

• reducere iskæmisk apopleksi og kardiovaskulær mortalitet;

• forebygge stenttrombose efter PCI;

• reducere recidiverende aterotrombotiske hændelser ved kronisk koronarsygdom;

• bevare gevinsten ved koronar intervention og samtidig begrænse større og klinisk betydende blødninger.

Langvarig trombocythæmmende behandling efter STEMI er forbundet med en reduktion på cirka 25% i recidiverende infarkt, apopleksi eller kardiovaskulær død. I den citerede evidens svarede dette til 36 færre hændelser per 1000 behandlede patienter.

Acetylsalicylsyre til langvarig sekundær profylakse

Standardrolle

Acetylsalicylsyre er fortsat det traditionelle trombocythæmmende middel til langvarig sekundær profylakse hos patienter med etableret koronarsygdom, herunder patienter med eller uden tidligere MI. Behandlingen fortsættes generelt livslangt, medmindre kontraindikationer, intolerance, klinisk betydende blødning eller en konkurrerende antikoagulationsstrategi ændrer behandlingsplanen.

Den sædvanlige vedligeholdelsesdosis er:

• Acetylsalicylsyre 75–100 mg én gang dagligt efter ACS eller STEMI.

• Acetylsalicylsyre 75–162 mg én gang dagligt er beskrevet som et acceptabelt interval til sekundær profylakse ved kronisk koronarsygdom.

Ved langvarig behandling synes doser på 75–100 mg dagligt at have samme effekt som højere doser, men med lavere blødningsrisiko. Lavdosis acetylsalicylsyre foretrækkes også hos patienter med intrakoronare stents.

Ved akut ACS bør acetylsalicylsyre gives så hurtigt som muligt, hvis der ikke foreligger kontraindikationer, med en initial bolusdosis efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling. Kildematerialet angiver ikke bolusdosis.

Effekt og skadevirkninger

I sekundærprofylaktiske forsøg med patienter med tidligere karsygdom reducerede acetylsalicylsyre den kombinerede incidens af non-fatalt MI, non-fatalt iskæmisk apopleksi og vaskulær død fra 8,2% til 6,7% per år. De relative reduktioner var cirka 31% for non-fatalt MI, 22% for non-fatalt iskæmisk apopleksi og 9% for vaskulær død.

Acetylsalicylsyre øgede større gastrointestinale og ekstrakranielle blødninger, men den samlede reduktion i iskæmiske hændelser opvejede stigningen i alvorlige blødninger i de undersøgte populationer. Der var ingen evidens for en forskellig effekt af acetylsalicylsyre afhængigt af køn.

Monoterapi med P2Y12-hæmmer

En P2Y12-hæmmer kan anvendes i stedet for acetylsalicylsyre til langvarig sekundær profylakse, navnlig når acetylsalicylsyre er kontraindiceret eller ikke tåles, eller når en individualiseret strategi efter PCI taler for monoterapi med P2Y12-hæmmer.

Clopidogrel

Clopidogrel 75 mg én gang dagligt er et etableret alternativ til acetylsalicylsyre. Hos patienter med tidligere MI, apopleksi eller perifer arteriesygdom medførte clopidogrel en beskeden reduktion i iskæmiske hændelser sammenlignet med acetylsalicylsyre 325 mg dagligt. Den samlede evidens understøtter clopidogrelmonoterapi som et effektivt og sikkert alternativ til langvarig sekundær profylakse ved kronisk koronarsygdom.

Clopidogrel er især relevant i følgende situationer:

• overfølsomhed over for eller intolerance over for acetylsalicylsyre;

• udvalgte deeskaleringsstrategier efter PCI;

• patienter med behov for antikoagulation, hvor clopidogrel foretrækkes, hvis et trombocythæmmende middel skal kombineres med peroral antikoagulation;

• situationer, hvor prasugrel eller ticagrelor er kontraindiceret, ikke tilgængelig eller vurderes uegnet på grund af blødningsrisiko eller høj alder.

Clopidogrel medfører mindre potent og mere variabel trombocythæmning end prasugrel eller ticagrelor. Bærere af en CYP2C19-loss-of-function-allel har mindre trombocythæmning og højere risiko for iskæmiske hændelser efter PCI end ikke-bærere. Rutinemæssig genotype- eller trombocytfunktionstestning er dog ikke understøttet hos patienter med kronisk koronarsygdom. Hos en patient, der gennemgår højrisiko-PCI, og som er kendt bærer af en CYP2C19-loss-of-function-allel, anses det for rimeligt at erstatte acetylsalicylsyre plus clopidogrel med acetylsalicylsyre plus ticagrelor eller prasugrel.

Ticagrelor

Ticagrelor giver mere potent og mindre variabel trombocythæmning end clopidogrel, men har større blødningspotentiale. Dets rolle som monoterapi er mindre sikkert etableret end acetylsalicylsyrens eller clopidogrels.

Hos udvalgte patienter med kronisk koronarsygdom eller stabiliseret sygdom efter ACS og PCI kan ticagrelormonoterapi overvejes, især når den iskæmiske risiko er høj, og blødningsrisikoen ikke er høj. Evidensen er fortsat mindre robust end for acetylsalicylsyre eller clopidogrel, og det optimale tidspunkt for påbegyndelse og den optimale behandlingsvarighed er usikker. Den eneste ticagrelormonoterapidosis, der specifikt blev undersøgt i den citerede evidens, var 90 mg to gange dagligt.

Hos udvalgte patienter med tidligere MI kan ticagrelor også lægges til acetylsalicylsyre som forlænget intensiveret behandling. Hos patienter et til tre år efter MI med mindst én højrisikokarakteristik—alder over 65 år, diabetes mellitus, et nyt MI, multivaskulær koronarsygdom eller kronisk nyresygdom—reducerede ticagrelor iskæmiske hændelser, men øgede større non-fatale blødninger. Dosis på 60 mg to gange dagligt var sikrere og bedre tolereret end 90 mg to gange dagligt og er den godkendte dosis til denne forlængede strategi i kildematerialet.

Ticagrelor plus acetylsalicylsyre hos patienter med diabetes og etableret kronisk koronarsygdom, men uden tidligere MI eller apopleksi, medførte en beskeden reduktion i iskæmiske hændelser, men øgede større blødninger betydeligt, herunder intrakraniel blødning. Denne strategi kræver derfor nøje patientselektion.

Prasugrel

Prasugrel er en potent peroral P2Y12-hæmmer, der primært anvendes som en del af DAPT hos ACS-patienter, der gennemgår PCI. Når det er relevant, foretrækkes det frem for clopidogrel, og i den citerede guidelinebaserede strategi for ACS-patienter, der skal gennemgå PCI, kan det foretrækkes frem for ticagrelor.

Prasugrel bør ikke rutinemæssigt anvendes som langtidsmonoterapi ved kronisk koronarsygdom, fordi den tilgængelige evidens er begrænset til et enkeltarmet studie med kun tre måneders opfølgning.

Dobbelt trombocythæmmende behandling efter MI

STEMI

Patienter, der overlever det initiale STEMI-forløb, har fortsat betydelig risiko for recidiverende hændelser. I fravær af høj blødningsrisiko eller blødningskomplikationer anbefales DAPT med acetylsalicylsyre plus en P2Y12-hæmmer i 12 måneder efter STEMI.

De foretrukne P2Y12-hæmmere hos patienter, der gennemgår PCI, er prasugrel eller ticagrelor. Clopidogrel er et alternativ, når et af de potente midler ikke er tilgængeligt, er kontraindiceret eller ikke tåles.

Den citerede evidens for STEMI-patienter, der gennemgår PCI, viser:

• prasugrel reducerede det kombinerede endepunkt kardiovaskulær død, MI eller apopleksi sammenlignet med clopidogrel efter både 30 dage og 15 måneder;

• prasugrel reducerede også definitiv eller sandsynlig stenttrombose;

• ticagrelor viste en tilsvarende retning for effekten med reduktioner i det kombinerede endepunkt kardiovaskulær død, recidiverende MI eller apopleksi, definitiv eller sandsynlig stenttrombose og mortalitet uanset årsag sammenlignet med clopidogrel.

Det optimale tidspunkt for administration af P2Y12-hæmmer før PCI er fortsat usikkert. Forbehandling med clopidogrel reducerede kardiovaskulær død eller MI efter 30 dage i analyser, der inkluderede populationer med STEMI og non-ST-elevations-ACS. Præhospital administration af ticagrelor forbedrede ikke den koronare reperfusion, men reducerede stenttrombose uden yderligere blødning sammenlignet med administration på hospitalet i det citerede STEMI-studie.

Cangrelor er en intravenøs, potent, hurtigtvirkende og reversibel P2Y12-hæmmer, der kan anvendes under PCI, når patienten ikke har fået en P2Y12-hæmmer før proceduren. I den citerede evidens reducerede cangrelor død, MI, revaskularisering eller stenttrombose sammenlignet med clopidogrel hos patienter, der gennemgik PCI, herunder primær PCI for STEMI.

Kronisk koronarsygdom efter MI

Ved kronisk koronarsygdom efter MI anbefales generelt livslang SAPT med acetylsalicylsyre, når der ikke foreligger indikation for peroral antikoagulation. Clopidogrel er det primære alternativ.

DAPT ud over den initiale periode efter MI bør ikke anvendes rutinemæssigt til alle patienter. Det kan overvejes, når den iskæmiske risiko er høj, og blødningsrisikoen er acceptabel. Mulighederne omfatter:

• fortsat acetylsalicylsyre plus clopidogrel eller prasugrel efter PCI;

• acetylsalicylsyre plus ticagrelor 60 mg to gange dagligt hos udvalgte patienter et til tre år efter MI;

• acetylsalicylsyre plus rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt hos udvalgte patienter med stabil aterosklerotisk sygdom.

Alle intensiverede strategier øger blødningsrisikoen, og behandlingen bør revurderes regelmæssigt.

DAPT efter PCI

Elektiv PCI for kronisk koronarsygdom

Efter PCI for kronisk koronarsygdom anbefales acetylsalicylsyre plus clopidogrel for at reducere stenttrombose og MI sammenlignet med acetylsalicylsyre alene. Ticagrelor bør ikke rutinemæssigt erstatte clopidogrel ved elektiv PCI, fordi det i det citerede studie ikke medførte en signifikant reduktion i PCI-relateret MI eller større myokardieskade, men øgede mindre blødninger.

Standardvarigheden af DAPT efter PCI for kronisk koronarsygdom er seks måneder.

Kortere behandling kan være relevant hos udvalgte patienter:

• DAPT i en til tre måneder kan være gavnligt ved høj blødningsrisiko;

• hos patienter uden høj blødningsrisiko bør forkortelse af DAPT generelt forbeholdes patienter uden høj iskæmisk risiko;

• efter én måned med ukompliceret DAPT var seponering hos patienter med høj blødningsrisiko non-inferior til fortsat standardbehandling med hensyn til iskæmiske hændelser og reducerede større eller klinisk relevante non-major-blødninger.

Høj blødningsrisiko

Høj blødningsrisiko identificeres ved tilstedeværelsen af ét større eller to mindre kriterier fra Academic Research Consortium for High Bleeding Risk. Flere større kriterier er forbundet med progressivt stigende blødningsrisiko.

Hos patienter med kronisk koronarsygdom og høj blødningsrisiko anbefales seponering af DAPT en til tre måneder efter PCI i det citerede guideline-materiale. Beslutningerne bør fortsat individualiseres, fordi både den proceduremæssige og den kliniske iskæmiske risiko påvirker sikkerheden ved forkortet behandling.

Høj iskæmisk risiko uden høj blødningsrisiko

Patienter med høj iskæmisk risiko og uden høj blødningsrisiko kan være kandidater til intensiveret eller forlænget antitrombotisk behandling. Mulige strategier omfatter:

• forlænget DAPT med acetylsalicylsyre plus clopidogrel eller prasugrel;

• acetylsalicylsyre plus ticagrelor 60 mg to gange dagligt efter tidligere MI;

• acetylsalicylsyre plus rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt ved stabil aterosklerotisk sygdom.

Valget bør afspejle patientens kliniske karakteristika og inklusionskriterierne i den understøttende evidens. Behandling ud over de varigheder, der er undersøgt i randomiserede forsøg, mangler randomiseret evidens, og både blødnings- og iskæmisk risiko bør vurderes regelmæssigt.

Forlænget intensiveret antitrombotisk behandling

Acetylsalicylsyre plus ticagrelor

Hos patienter, der havde haft MI et til tre år tidligere, og som desuden havde mindst én højrisikokarakteristik, reducerede ticagrelor 60 mg to gange dagligt lagt til acetylsalicylsyre iskæmiske hændelser over tre år, men øgede TIMI-større blødninger. Regimet med 60 mg to gange dagligt var bedre tolereret og forbundet med mindre blødning end 90 mg to gange dagligt.

Denne tilgang er mest hensigtsmæssig, når den forventede reduktion i recidiverende trombose opvejer blødningsrisikoen. Den citerede evidens tyder på større relativ gevinst blandt patienter med diabetes, multivaskulær koronarsygdom eller perifer arteriesygdom.

Acetylsalicylsyre plus rivaroxaban

Ved stabil aterosklerotisk sygdom reducerede acetylsalicylsyre plus rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt iskæmiske hændelser sammenlignet med acetylsalicylsyre alene, men øgede modificerede ISTH-større blødninger. Der var ingen signifikant forskel i intrakraniel eller fatal blødning, og mortaliteten var lavere med kombinationen.

Rivaroxaban 5 mg to gange dagligt som monoterapi reducerede ikke iskæmiske hændelser sammenlignet med acetylsalicylsyre i den citerede evidens. Kombinationen i lav dosis må derfor ikke forveksles med fulddosisantikoagulation eller rivaroxabanmonoterapi.

Patienter med diabetes, perifer arteriesygdom, let kronisk nyresygdom eller aktiv rygning syntes at have større gevinst af acetylsalicylsyre plus rivaroxaban end patienter uden disse karakteristika.

Forlænget DAPT

Yderligere 18 måneders DAPT efter ét år efter PCI reducerede iskæmiske hændelser sammenlignet med acetylsalicylsyre alene, men øgede moderate og svære blødninger; mortaliteten uanset årsag havde også tendens til at være højere. Balancen mellem gevinst og skade var mere fordelagtig hos patienter, hvis PCI fulgte efter ACS, end hos patienter, der gennemgik elektiv PCI for kronisk koronarsygdom.

Trombocythæmmende behandling og peroral antikoagulation

Kombinationen af trombocythæmmende behandling og peroral antikoagulation kræver særlig forsigtighed, fordi blødningsrisikoen øges betydeligt ved kombinationsbehandling. Tilføjelse af ét trombocythæmmende middel til et antikoagulans øger større blødninger med mere end 50%, mens triplebehandling med et peroralt antikoagulans, acetylsalicylsyre og clopidogrel mere end fordobler blødningsrisikoen.

Stabil koronarsygdom med indikation for antikoagulation

Hos patienter med atrieflimren og stabil koronarsygdom mere end ét år efter revaskularisering medførte monoterapi med peroralt antikoagulans lavere forekomst af blødninger, iskæmiske hændelser og mortalitet end peroral antikoagulation kombineret med ét trombocythæmmende middel i den citerede evidens.

Hos patienter med relativt lav koronar iskæmisk risiko, især patienter uden nyligt MI eller nylig stentanlæggelse, kan trombocythæmmende behandling derfor undlades, når fulddosis peroral antikoagulation er indiceret.

Nylig ACS eller koronar stentanlæggelse

Når atrieflimren optræder samtidig med nylig ACS eller koronar stentanlæggelse, skal fordele og ulemper ved peroral antikoagulation revurderes, fordi kombinationsbehandling øger blødningsrisikoen. Hvis triplebehandling er uundgåelig, er de citerede anbefalinger at:

• holde triplebehandlingen så kortvarig som muligt;

• anvende den nedre del af det terapeutiske INR-interval ved behandling med warfarin;

• undgå prasugrel og ticagrelor i kombination med peroral antikoagulation;

• foretrække clopidogrel som P2Y12-hæmmer;

• rutinemæssigt anvende en protonpumpehæmmer for at reducere gastrointestinal blødning;

• overveje seponering af acetylsalicylsyre fra triplebehandlingen, når det er klinisk hensigtsmæssigt.

Efter PCI understøttes strategier baseret på direkte perorale antikoagulantia generelt af den citerede evidens, med lavere forekomst af iskæmiske hændelser trods forkortelse af perioden med acetylsalicylsyre.

Perioperativ pausering

For tidlig seponering af DAPT efter nylig implantation af koronar stent er den stærkeste prædiktor for stenttrombose. Den foretrukne strategi er at udskyde elektiv non-kardial kirurgi, indtil den planlagte DAPT-kur er gennemført:

• seks måneder efter elektiv PCI;

• 12 måneder efter ACS.

Ved tidskritisk kirurgi bør der generelt være gennemført mindst én måneds DAPT efter implantation af en moderne lægemiddelafgivende stent. Hos patienter med høj kardiovaskulær risiko, såsom patienter med ACS, bør der overvejes mindst tre måneder før tidskritisk kirurgi.

Når P2Y12-hæmmeren er seponeret, bør kirurgi generelt gennemføres, mens acetylsalicylsyre fortsættes. Hos patienter, der får langvarig DAPT af yderligere indikationer, kan P2Y12-hæmmere skulle pauseres i tre til syv dage afhængigt af det specifikke lægemiddel. Håndtering af monoterapi med P2Y12-hæmmer kræver tværfaglig vurdering af den operative blødningsrisiko og den iskæmiske risiko; mulige tilgange omfatter fortsættelse af monoterapi, skift til acetylsalicylsyre, kortvarig behandlingspause eller bridging, selv om den understøttende evidens er begrænset.

Praktisk valg af behandling

Retningslinjebaserede principper

De citerede guidelineanbefalinger kan sammenfattes således:

• Acetylsalicylsyre bør gives hurtigt ved ACS og fortsættes livslangt derefter, medmindre det er kontraindiceret.

• DAPT med acetylsalicylsyre og en P2Y12-hæmmer anbefales i 12 måneder efter STEMI, når blødningsrisikoen ikke er høj, og der ikke er opstået blødningskomplikationer.

• Prasugrel eller ticagrelor foretrækkes frem for clopidogrel hos ACS-patienter, der gennemgår PCI; clopidogrel er fortsat relevant, når disse midler ikke kan anvendes.

• Acetylsalicylsyre plus clopidogrel er standardregimet for DAPT efter elektiv PCI for kronisk koronarsygdom.

• Seks måneder er standardvarigheden af DAPT efter PCI for kronisk koronarsygdom.

• DAPT kan forkortes til en til tre måneder hos patienter med høj blødningsrisiko og kan forkortes hos udvalgte patienter uden høj iskæmisk risiko.

• Forlænget intensiveret behandling bør kun overvejes, når den iskæmiske risiko er høj, og risikoen for større eller livstruende blødning ikke er øget.

• Genotype- eller trombocytfunktionstestning anbefales ikke rutinemæssigt ved kronisk koronarsygdom, men kan vejlede behandlingen hos udvalgte højrisikopatienter, der gennemgår PCI, og som er kendt bærer af en CYP2C19-loss-of-function-allel.

• Patienter, der får både peroral antikoagulation og trombocythæmmende behandling, kræver revurdering og minimering af varigheden af kombinationsbehandlingen.

• Ved stabil koronarsygdom med kronisk indikation for fulddosisantikoagulation og uden nyligt MI eller stent kan monoterapi med antikoagulans være hensigtsmæssig.

Adherence og implementering

Effekten af trombocythæmmende behandling afhænger af vedvarende adherence. Sekundær profylakse svigter ofte, fordi patienter ikke får eller fortsætter evidensbaseret medicin. Ét år efter MI får kun cirka halvdelen af patienterne i velfungerende sundhedssystemer anbefalet sekundærprofylaktisk medicin såsom statiner; dette illustrerer det bredere implementeringsproblem, der påvirker den langsigtede forebyggende behandling.

Barrierer omfatter medicinudgifter, behandlingskompleksitet, tidsforbrug, sundhedskompetence og begrænset kapacitet hos patienter eller omsorgspersoner til at organisere behandlingen. Håndtering af disse barrierer er en del af den trombocythæmmende behandling. Valg af behandling bør omfatte patientens præferencer, den forventede absolutte gevinst, bekymring for blødning og muligheden for at opretholde det ordinerede regime.

Prognose og opfølgning

Trombocythæmmende behandling forbedrer den langsigtede prognose efter MI ved at reducere recidiverende infarkt, apopleksi, kardiovaskulær død og efter PCI stenttrombose. Behandlingsgevinsten er størst, når patientens iskæmiske risiko er høj, men den absolutte gevinst skal afvejes mod behandlingsrelateret blødning.

Opfølgningen bør omfatte regelmæssig revurdering af:

• recidiverende iskæmiske hændelser;

• blødning, herunder gastrointestinal og intrakraniel blødning;

• behandlingstolerance og adherence;

• den fortsatte indikation for DAPT eller kombineret trombocythæmmende behandling og antikoagulation;

• ændringer i nyrefunktion eller andre kliniske karakteristika, der er relevante for blødnings- og iskæmisk risiko;

• behovet for kirurgi eller invasive procedurer;

• om patienten fortsat er kandidat til forlænget intensiveret behandling.

Varigheden af intensiveret antitrombotisk behandling bør ikke betragtes som permanent fastlagt. Regelmæssig revurdering er afgørende, fordi balancen mellem recidiverende trombose og blødning ændrer sig over tid, og der ikke foreligger randomiseret evidens ud over de varigheder, der er undersøgt i de citerede studier.