Definition og patofysiologi
Sotalol er et antiarytmikum, der kombinerer ikke-selektiv beta-adrenerg blokerende aktivitet uden intrinsisk sympathomimetisk aktivitet med evnen til at forlænge repolarisationen (klasse III-effekt). Stoffet findes som to enantiomerer, d- og l-sotalol. Begge isomerer forlænger repolarisationen, men l-isomeren er ansvarlig for næsten al den beta-blokerende aktivitet. Sotalol blokerer ikke alfa-adrenoceptorer og har ingen membranstabiliserende effekt (ingen blokade af natriumkanalen, INa).
Den elektrofysiologiske virkning udøves ved at reducere den forsinkede rektifierende kaliumkanal (Ikr), hvilket forlænger plateau-fasen af aktionspotentialet. Denne forlængelse af aktionspotentialets varighed er mere udtalt ved langsomme hjertefrekvenser, et fænomen der benævnes "reverse use dependence". Sotalol ændrer ikke hvilemembranpotentialet, aktionspotentialets amplitude eller Vmax nævneværdigt. På organplan forlænger lægemidlet refraktærperioden i atrier og ventrikler, samt A-H- og QT-intervallerne, og det forlænger sinuscykluslængden.
Farmakokinetik
Sotalol absorberes fuldstændigt efter peroral indgift og gennemgår ingen metabolisme. Biologisk tilgængelighed er 90-100%, og stoffet er ikke bundet til plasmaproteiner. Eliminationen sker uændret primært via nyrerne, og eliminationshalveringstiden er 10-15 timer. Maksimale plasmakoncentrationer opnås 2,5 til 4 timer efter peroral indtagelse. Over dosområdet 160-640 mg udviser sotalol dosisproportionalitet med plasmakoncentrationen (typisk i området 2,5 µg/mL). Den beta-blokerende effekt er halvmaksimal ved 80 mg/dag og maksimal ved 320 mg/dag.
Diagnostik og elektrofysiologi
Ved elektrokardiografisk evaluering påvirkes sinusfrekvensen (falder), PR-intervallet (forlænges eller forbliver uændret), mens QRS-komplekset ikke ændres signifikant. QT-intervallet og JT-intervallet forlænges. I elektrofysiologiske målinger forlænges den effektive refraktærperiode i AV-knude (ERP-AVN), His-Purkinje-systemet (ERP-HPS), atrier (ERP-A) og ventrikler (ERP-V). Atrio-His-intervallet (AH) forlænges, mens His-ventrikel-intervallet (HV) forbliver uændret.
Biomarkører og laboratoriefund
Da sotalol udskilles udelukkende renalt og har en snæver therapeutisk margen i relation til QT-forlængelse, er overvågning af nyrefunktionen fundamental. Kreatininclearance (CrCl) er afgørende for valg af start- og vedligeholdelsesdosis. Hos patienter med nedsat nyrefunktion vil manglende dosisreduktion medføre akkumulering af sotalol i plasma med øget risiko for QT-forlængelse og torsades de pointes. Derudover er elektrolytbalancen, særligt kalium, kritisk at monitorere, da hypokaliæmi er en signifikant risikofaktor for proarytmi.
Behandling og håndtering
Indikationer
Sotalol er godkendt til behandling af patienter med livstruende ventrikulære takyarytmier samt atrieflimren (AF). Det er endvidere nyttigt til at forhindre recidiv af en række supraventrikulære takyarytmier (SVT), herunder atrieflag (AFL), arietakykardi (AT), AV-knudereentry og AV-reentry. Sotalol sænker den ventrikulære responsfrekvens ved arielle takyarytmier, men medfører sjældent konvertering til sinusrytme.
Lægemidlet synes at være mere effektivt end konventionelle antiarytmika og kan være sammenligneligt med amiodaron i behandlingen af ventrikulære takyarytmier samt til forebyggelse af AF-recidiv efter kardioversion. Det har desuden været anvendt med succes til at reducere incidensen af AF efter hjertekirurgi. I modsætning til de fleste andre antiarytmika kan sotalol reducere frekvensen af ICD-udladninger og mindske defibrilleringstærsklen, men det sænker typisk ikke VT-frekvensen. Det kan endvidere være effektivt hos foster- og pædiatriske patienter samt unge voksne med medfødte hjertesygdomme (CHD).
Initiation og QT-overvågning
På grund af sotalols evne til signifikant at forlænge QT-intervallet og udløse torsades de pointes eller provokere alvorlig bradykardi, bør initiering af lægemidlet overvejes indlagt, især hos patienter med AF (hvor konvertering til sinusbradykardi kan forårsage synkope og/eller yderligere QT-forlængelse ved lave frekvenser) samt hos kvinder (som har længere baseline QT-intervaller).
Overvågning for QT-forlængelse under terapi med sotalol bør ideelt set foretages 1-2 timer efter dosisindgivelse, når steady-state er opnået, da dette afspejler den forventede maksimale plasmakoncentration. Ved initiering bør der gå 2-3 dage mellem dosisjusteringer for at opnå steady-state og for at overvåge EKG for arytmier og QT-forlængelse.
Intravenøs (IV) sotalol er godkendt; loadingdoser på 60-112,5 mg (afhængigt af kreatininclearance) kan gives over 1 time under overvågning af QTc-intervallet.
Renalt doseringsjustering
Dosis skal reduceres hos patienter med nyresygdom. Kilde materialet understreger, at eliminationen af sotalol er fuldstændig afhængig af nyrefunktionen. Sotalol bør ikke anvendes hos patienter med en kreatininclearance (CrCl) <30 ml/min. Generelt kræver patienter med betydelig renal eller hepatisk svækkelse lavere doser eller skift til et alternativt lægemiddel med en anden eliminationsvej for at undgå toksicitet. Nedsat blodtilførsel til lever eller nyrer ved hjertesvigt eller kardiogent shock kan ligeledes ændre lægemiddelclearance og øge risikoen for toksicitet ved sædvanlige doser.
Lægemidler og dosering
Den typiske perorale dosis er 80-160 mg hver 12. time. Doser over 320 mg/dag kan anvendes, når de potentielle fordele opvejer risikoen for proarytmi.
Ved specifik behandling af AF er doseringen angivet fra 40 mg to gange dagligt (BID) til 240 mg BID, baseret på patientens vægt og kreatinin.
Kontraindikationer og forsigtighedsregler
Sotalol bør ikke anvendes hos patienter med HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction), betydelig venstre ventrikulær hypertrofi (LVH), forlænget QT-interval, astma, hypokaliæmi eller CrCl <30 ml/min. Det skal anvendes med forsigtighed eller slet ikke i kombination med andre lægemidler, der forlænger QT-intervallet, selvom sådanne kombinationer lejlighedsvist har været anvendt med succes. Lægemidlet bør anvendes med forsigtighed hos kvinder med nedsat ejektionsfraktion (EF) og med omhyggelig overvågning af det korrigerede QT-interval (QTc).
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
I retningslinjernes tabel over antiarytmiske lægemiddelvalg ved atrieflimren (Tabel 46.5) klassificeres sotalol med anbefalingsklasse IIb både hos patienter med normal venstre ventrikelfunktion uden betydelig koronar arteriesygdom (CAD) og hos patienter med HFrEF eller LVEF ≤ 40%. Ved brug til AF anbefales overvågning af nyrefunktion samt ECG for QT/QTc.
I konteksten af genetiske kardiomyopatier bemærkes det, at antiarytmisk lægemiddelterapi fortrinsvis er begrænset til amiodaron eller sotalol, idet der mangler data for andre antiarytmika som dofetilid og dronedaron. Det er dog vigtigt at notere potentialet for proarytmi, og det anbefales at udvise forsigtighed, særligt ved strukturel hjertesygdom. For patienter med arytmogen højre ventrikulær kardiomyopati (ARVC) under graviditet har sotalol (sammen med flecainid) en lang track record af sikkerhed og er blandt de mest anvendte antiarytmika udover betablokkere. Sotalol bør dog fortsættes med forsigtighed ved nedsat EF og kræver nøje overvågning af QTc. På grund af dets betablokerende effekt er det nødvendigt at overvåge fosterets vækst.
Prognose og opfølgning
Proarytmi er den mest alvorlige bivirkning ved sotalol. Samlet set opstår nye eller forværrede ventrikulære takyarytmier hos cirka 4% af patienterne i behandling. Torsades de pointes udgør cirka 2,5% af disse, men stiger til 4% hos patienter med anamnese for vedvarende VT (sustained VT). Risikoen er dosisrelateret: den er på 1,6% ved 320 mg/dag, men stiger til 4,4% ved 480 mg/dag. Andre bivirkninger omfatter generelle betablokker-relaterede effekter.
Den proarytmiske effekt formodes at have været årsagen til den overskydende mortalitet, der blev observeret hos patienter, der fik d-sotalol (enantiomeren uden beta-blokkerende effekt) efter akut myokardieinfarkt i SWORD-studiet (Survival With Oral d-Sotalol). I populationer med kardiomyopatier er antiarytmika generelt associeret med signifikante bivirkninger, herunder proarytmi og ekstrakardiale effekter, og for sotalol er der associeret en øget mortalitet. Dette dikterer en vis grad af tilbageholdenhed ved brug af antiarytmika i disse populationer. Kateterablation anbefales ofte som et sikkert og overlegent alternativ til antiarytmisk medication for vedligeholdelse af sinusrytme.
