🚫 SGLT2-hæmmere til kardiovaskulær og renal beskyttelse

Definition og farmakologisk grundlag

Natrium-glukose-cotransporter 2-hæmmere (SGLT2-hæmmere) er en klasse af perorale lægemidler, der oprindeligt blev udviklet til blodsukkersænkende behandling af type 2-diabetes mellitus (T2DM). De vigtigste lægemidler, der er identificeret i kildematerialet, er canagliflozin, dapagliflozin og empagliflozin; sotagliflozin er en beslægtet dobbelt SGLT1/SGLT2-hæmmer.

SGLT2 er en transportør med høj kapacitet og lav affinitet, som er lokaliseret i S1- og S2-segmenterne af den proximale nyretubulus. Den står for cirka 90 % af den renale glukosereabsorption. Den resterende glukose reabsorberes af SGLT1 i S3-segmentet. SGLT2 medierer desuden proximal tubulær natriumreabsorption, idet klorid passivt følger den resulterende elektrokemiske gradient.

Ved at hæmme SGLT2 medfører disse lægemidler et koblet tab af natrium og glukose i et omtrent 1:1-støkiometrisk forhold. Den resulterende glukosuri og natriurese reducerer den proximale tubulære arbejdsbelastning, kontraherer plasmavolumen og sænker blodtrykket moderat. Øget natriumtilførsel til macula densa genopretter den tubuloglomerulære feedback, hvilket medfører vasokonstriktion af den afferente arteriole og reducerer den glomerulære hyperfiltration.

De kardiovaskulære og renale effekter rækker ud over den glykæmiske kontrol. Foreslåede mekanismer omfatter:

• Reduktion af glomerulær hypertension og hyperfiltration

• Reduceret tubulært energibehov og iltforbrug

• Natriurese og diurese

• Reduktion af plasmavolumen, preload og afterload

• Lavere vægspænding i venstre ventrikel

• Reduceret aktivitet i det sympatiske nervesystem

• Forbedring af hjertets metaboliske effektivitet, herunder øget ilttilførsel og oxidation af beta-hydroxybutyrat

• Reduceret aktivitet af natrium-hydrogen-exchanger-subtype 3

• Dæmpning af oxidativt stress, inflammation og fibrose

• Reduktion af kropsvægt og hæmoglobin A1c

• Øget urikosuri med en reduktion af plasmaurinsyre på cirka 10 % til 15 %

• Mulige effekter på erytropoietinaktivitet og erytropoiese

SGLT2-hæmning kan desuden aktivere adenosin-5′-monofosfat-aktiveret proteinkinase og hæmme signalering via mammalian target of rapamycin-kompleks 1, hvorved ekspressionen af inflammatoriske mediatorer og den glykolytiske aktivitet i relevante renale og kardiovaskulære celler reduceres. Disse cellulære mekanismer er fortsat foreslåede forklaringer på de observerede kliniske effekter.

Sammenhæng med kardiovaskulær og renal sygdom

Diabetes øger betydeligt risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom, myokardieinfarkt, apopleksi, hjertesvigt, atrieflimren og perifer arteriesygdom. Prognosen er generelt dårligere, når diabetes sameksisterer med disse tilstande. De kardiovaskulære effekter af SGLT2-hæmmere kan imidlertid ikke blot forklares ved deres effekt på hæmoglobin A1c.

Kliniske fordele er påvist i flere overlappende populationer:

• T2DM med etableret kardiovaskulær sygdom eller høj kardiovaskulær risiko

• T2DM med kronisk nyresygdom

• Hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF), med eller uden diabetes

• Hjertesvigt på tværs af spektret for ejektionsfraktion i henhold til retningslinjernes hovedpunkter

• Patienter med nyreinsufficiens og kardiovaskulær sygdom uafhængigt af diabetesstatus

Det tydeligste og mest konsistente kardiovaskulære signal er en reduktion i indlæggelser for hjertesvigt. Fordelene omfatter også reduktioner i kardiovaskulær død, større kardiovaskulære hændelser og ugunstige renale udfald i udvalgte populationer.

Klinisk præsentation og symptomer

SGLT2-hæmmere er forebyggende og sygdomsmodificerende behandlinger snarere end behandlinger rettet mod et bestemt symptomkompleks. Kildematerialet beskriver ikke et karakteristisk symptombillede ved behandlingsstart eller under rutinebehandling.

Potentielt klinisk betydningsfulde komplikationer og behandlingsrelaterede syndromer omfatter:

• Hypovolæmi

• Fald og synkope, særligt hos ældre

• Euglykæmisk diabetisk ketoacidose (EDKA), en sjælden, men potentielt livstruende komplikation

• Et reversibelt tidligt fald i estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR)

EDKA kan forekomme trods fravær af udtalt hyperglykæmi. Rapporterede udløsende omstændigheder omfatter ændringer i diabetesmedicin, kostændringer, interkurrent sygdom og ikke-kardiel kirurgi. Symptomer, der giver mistanke om ketoacidose, bør føre til måling af ketoner, selv om kildematerialet ikke indeholder en detaljeret symptomliste.

Vurdering og objektiv undersøgelse

Vurderingen før og under behandling bør fokusere på patientens kardiovaskulære, renale og volumbetingede status. Kildematerialet understøtter særlig opmærksomhed på:

• Hjertesvigtets sværhedsgrad og kliniske stabilitet

• Blodtryk, herunder muligheden for en moderat behandlingsrelateret reduktion

• Volumenstatus, særligt når patienten får diuretika

• Symptomer eller tegn på hypovolæmi

• Risiko for fald eller synkope hos ældre

• Nyrefunktion og dens tidlige udvikling efter behandlingsstart

• Interkurrent sygdom, kostændringer eller planlagt kirurgi

• Risikofaktorer for ketoacidose, herunder insulinmangel

Kilden indeholder ikke en standardiseret protokol for den objektive undersøgelse, specifikke undersøgelsesfund eller diagnostiske tærskelværdier for påbegyndelse eller pausering af behandlingen.

Diagnostisk vurdering

Elektrokardiografi og elektrofysiologi

Rutinemæssige EKG-kriterier, elektrofysiologiske indikationer og specifikke protokoller for rytmeovervågning er ikke angivet i kildematerialet.

SGLT2-hæmmere er i retrospektive data og metaanalyser blevet sat i forbindelse med en mulig reduktion i incidensen af atrieflimren. Prospektive studier, der undersøger forebyggelse af atrieflimren hos patienter med adipositas, T2DM og hjertesvigt, beskrives imidlertid som igangværende. Den foreliggende evidens etablerer derfor ikke en elektrofysiologisk indikation for SGLT2-hæmning og understøtter heller ikke ordination af disse lægemidler udelukkende med henblik på forebyggelse af atrieflimren.

Kardial billeddiagnostik

De relevante hjertesvigtstudier inkluderede patienter med symptomatisk HFrEF og venstre ventrikels ejektionsfraktion (LVEF) ≤40 %. Kildematerialet angiver ikke billeddiagnostiske kriterier for andre hjertesvigtsfænotyper og beskriver heller ikke specifikke ekkokardiografiske ændringer, der kan tilskrives behandlingen.

Renal vurdering

Renal vurdering er central for behandlingsbeslutninger. Relevante mål omfatter:

• eGFR

• Albuminuri vurderet ved urin-albumin/kreatinin-ratio

• Serumkreatinin

• Serumkalium, særligt når behandlingen kombineres med hæmmere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet eller mineralokortikoidreceptorantagonister

Det tidlige fald i eGFR efter behandlingsstart er generelt reversibelt og afspejler reduceret glomerulær hypertension snarere end akut nyreskade. Et typisk fald på cirka 3–5 mL/min/1.73 m2 er beskrevet med genvinding mod baseline over de følgende uger til måneder.

Biomarkører og laboratoriefund

Glykæmiske mål

SGLT2-hæmmere sænker plasmaglukose og hæmoglobin A1c, selv om kilden understreger, at de kardiovaskulære effekter og hjertesvigtseffekterne tilsyneladende i vid udstrækning er uafhængige af størrelsen på reduktionen i hæmoglobin A1c.

Renale markører

Et initialt fald i eGFR på cirka 3–5 mL/min/1.73 m2 kan forekomme efter behandlingsstart. Forandringen er sædvanligvis reversibel og kræver ikke i sig selv seponering. På længere sigt bremser SGLT2-hæmmere faldet i nyrefunktionen.

Hos patienter med T2DM og kronisk nyresygdom reducerer SGLT2-hæmmere risikoen for ugunstige renale udfald. De kan anvendes hos patienter med ethvert niveau af albuminuri, når eGFR er over 20 mL/min/1.73 m2, i henhold til de citerede retningslinjer for diabetes og nyresygdom.

Volumenrelaterede laboratorieforandringer

Kontraktion af plasmavolumen kan medføre hæmokoncentration, herunder:

• Øget blodurinstofkvælstof

• Øget hæmatokrit

Stigningen i hæmatokrit kan også afspejle øget erytropoiese.

Urinsyre

Øget udskillelse af urinsyre i urinen reducerer plasmaurinsyre med cirka 10 % til 15 %. Forhøjet urinsyre er blevet impliceret i hjertesvigt via oxidativt stress og inflammation, men kilden fastslår ikke, at reduktion af urinsyre er et uafhængigt behandlingsmål.

Ketoner og ketoacidose

Ved mistanke om EDKA bør ketoner måles. Da EDKA kan forekomme uden betydelig hyperglykæmi, er glukosekoncentrationen alene utilstrækkelig til at udelukke denne komplikation.

Kalium

SGLT2-hæmmere kan reducere alvorlig hyperkaliæmi, defineret i kilden som serumkalium ≥6 mmol/L, på tværs af eGFR-kategorier. Denne effekt kan muliggøre fortsættelse eller optitrering af andre retningslinjeanbefalede behandlinger, herunder angiotensinkonverterende enzymhæmmere, angiotensinreceptorblokkere og mineralokortikoidreceptorantagonister. Serumkalium skal dog monitoreres, når disse behandlinger kombineres.

Evidens for kardiovaskulær beskyttelse

Type 2-diabetes med etableret kardiovaskulær sygdom

I EMPA-REG OUTCOME blev 7020 patienter med T2DM, etableret kardiovaskulær sygdom og eGFR over 30 mL/min/1.73 m2 randomiseret til empagliflozin eller placebo. Empagliflozin reducerede:

• Større kardiovaskulære hændelser med 14 %: hazard ratio 0.86, 95 % konfidensinterval 0.74–0.99

• Kardiovaskulær død med 38 %: hazard ratio 0.62, 95 % konfidensinterval 0.49–0.77

• Indlæggelse for hjertesvigt med 35 %: hazard ratio 0.65, 95 % konfidensinterval 0.50–0.85

Det samme studie beskrives også som dokumenterende reduceret progression til terminal nyresygdom.

Hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion

Fordelene ved SGLT2-hæmning ved hjertesvigt ses hos patienter med og uden diabetes.

I DAPA-HF fik 4744 patienter med symptomatisk hjertesvigt i NYHA-klasse II–IV og LVEF ≤40 % dapagliflozin 10 mg én gang dagligt eller placebo som supplement til retningslinjeanbefalet medicinsk behandling. Efter en medianopfølgning på 18.2 måneder reducerede dapagliflozin det sammensatte endepunkt med forværring af hjertesvigt eller kardiovaskulær død med 26 %:

• Hazard ratio 0.74

• 95 % konfidensinterval 0.59–0.83

• P = .00001

Indlæggelse for forværret hjertesvigt blev reduceret med en hazard ratio på 0.70. Den kardiovaskulære dødelighed blev også reduceret med en hazard ratio på 0.82. Resultaterne var tilsvarende hos deltagere med og uden diabetes.

I EMPEROR-Reduced fik 3730 patienter med hjertesvigt i NYHA-klasse II–IV og LVEF ≤40 % empagliflozin 10 mg én gang dagligt eller placebo sammen med standardbehandling. Efter en medianopfølgning på 16 måneder reducerede empagliflozin det sammensatte endepunkt med kardiovaskulær død eller indlæggelse for forværret hjertesvigt med 25 %:

• Hazard ratio 0.75

• 95 % konfidensinterval 0.65–0.86

• P < .001

Behandlingseffekten var igen konsistent uafhængigt af diabetesstatus. Det primære endepunkt blev hovedsageligt drevet af færre indlæggelser for hjertesvigt med en hazard ratio på 0.70. Den kardiovaskulære mortalitet var ikke signifikant forskellig i dette studie med en hazard ratio på 0.92 og et 95 % konfidensinterval på 0.75–1.12.

En metaanalyse af DAPA-HF og EMPEROR-Reduced fandt reduktioner i:

• Totalmortalitet med 13 %: samlet hazard ratio 0.87, 95 % konfidensinterval 0.77–0.98

• Kardiovaskulær mortalitet med 14 %: samlet hazard ratio 0.86, 95 % konfidensinterval 0.76–0.98

• Renale endepunkter: samlet hazard ratio 0.62, 95 % konfidensinterval 0.43–0.90

Behandlingseffekten var konsistent på tværs af aldersgrupper. SGLT2-hæmmere kan dog være mindre effektive ved avanceret hjertesvigt, selv om kilden fremstiller dette som en mulig forklaring på forskellene mellem de større studier snarere end som en definitiv konklusion.

Dobbelt SGLT1/SGLT2-hæmning

I SOLOIST-WHF reducerede sotagliflozin det kombinerede endepunkt med kardiovaskulær død, indlæggelse for hjertesvigt eller akut indlæggelse for hjertesvigt med 33 %:

• Hazard ratio 0.67

• 95 % konfidensinterval 0.52–0.85

• P < .001

Kilden angiver, at sotagliflozin ikke var FDA-godkendt til behandling af hjertesvigt på det beskrevne tidspunkt.

Effekter på blodtryk og volumen

SGLT2-hæmmere sænker blodtrykket moderat uden at øge hjertefrekvensen. En metaanalyse af syv randomiserede studier fandt en gennemsnitlig reduktion i døgnblodtryk målt ved ambulant blodtryksmåling på:

Blodtrykseffekten var større end den, der blev observeret med GLP-1-receptoragonister, og sammenlignelig med lavdosis hydrochlorothiazid i den citerede analyse.

Via natriurese, osmotisk diurese og kontraktion af plasmavolumen kan SGLT2-hæmmere forstærke effekten af konventionelle diuretika. Dette kan være fordelagtigt ved kongestion, men kan øge risikoen for hypovolæmi, fald og synkope. Der kræves derfor særlig forsigtighed hos ældre og hos patienter, der får loop-diuretika eller anden diuretisk behandling.

Behandling og håndtering

Placering i den retningslinjeanbefalede behandling

Ved HFrEF betragtes SGLT2-hæmmere som grundbehandling sammen med:

• Angiotensinreceptor-neprilysin-hæmning eller anden behandling rettet mod renin-angiotensin-systemet

• Betablokade

• Mineralokortikoidreceptorantagonisme

Kilden beskriver konsensusbaseret støtte i retningslinjer for anvendelse som en del af retningslinjeanbefalet medicinsk behandling uafhængigt af diabetesstatus.

Hos patienter med kronisk nyresygdom og samtidig aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom eller hjertesvigt anbefales SGLT2-hæmmere som supplement til moderat- til højintensiv statinbehandling ved aterosklerotisk sygdom. Ved T2DM og kronisk nyresygdom tilføjes de generelt til en ACE-hæmmer eller ARB, når nyrefunktionen tillader det.

Opstart og dosering

De specifikke doser, der er angivet i kilden, er:

Kilden angiver ikke doseringsdetaljer for canagliflozin, ertugliflozin eller sotagliflozin ud over de forsøgsoplysninger, der er beskrevet.

Renale overvejelser

Ved T2DM med kronisk nyresygdom anbefaler kilden at tilføje en SGLT2-hæmmer, når eGFR er >20 mL/min/1.73 m2, uanset graden af albuminuri, og at fortsætte behandling med ACE-hæmmer eller ARB, når dette er indiceret.

Et tidligt fald i eGFR på cirka 3–5 mL/min/1.73 m2 forventes og er generelt reversibelt. Dette bør ikke automatisk fortolkes som akut nyreskade eller føre til seponering af lægemidlet. Fortsat vurdering er nødvendig, hvis nyrefunktionen falder betydeligt, hvis der foreligger volumenmangel, eller hvis andre kliniske forhold giver mistanke om akut nyreskade.

ACE-hæmmere eller ARB kan fortsættes ved HFrEF, selv når eGFR er under 30 mL/min/1.73 m2, forudsat tæt monitorering af hyperkaliæmi. SGLT2-hæmmere, sacubitril/valsartan og kaliumbindere kan bidrage til at modvirke hyperkaliæmi og muliggøre fortsættelse eller optitrering af den retningslinjeanbefalede behandling.

Samspil med diuretika

Da SGLT2-hæmmere kan forstærke diuresen og sænke blodtrykket, bør det diuretiske regime revurderes ved behandlingsstart. Hos ældre eller patienter med risiko for hypovolæmi bør det overvejes at reducere diuretikadosen. Den løbende revurdering bør omfatte blodtryk, symptomer, ortostatisk tolerance, hvor det er klinisk relevant, samt renale parametre.

Perioperativ håndtering

SGLT2-hæmmere bør pauseres før elektiv kirurgi på grund af risikoen for EDKA. Kilden angiver afbrydelse i mindst 3–4 dage før planlagt kirurgi, mens et andet afsnit anbefaler at holde behandlingen pauseret i flere dage. Patienter bør monitoreres for symptomer, der giver mistanke om EDKA, og ketoner bør måles, når det er klinisk indiceret.

Diabetes og nyresygdom

Ved T2DM med kronisk nyresygdom:

• Fortsæt eller initier behandling med ACE-hæmmer eller ARB, når der foreligger albuminuri, og monitorér kreatinin og kalium.

• Tilføj en SGLT2-hæmmer, når eGFR er over 20 mL/min/1.73 m2.

• Hvis de glykæmiske mål ikke nås, eller hvis SGLT2-hæmmere og metformin ikke kan anvendes, tilføjes en langtidsvirkende GLP-1-receptoragonist.

• Overvej finerenon ved vedvarende albuminuri efter behandling med ACE-hæmmer eller ARB plus SGLT2-hæmmer, når eGFR er ≥25 mL/min/1.73 m2, og serumkalium er <4.8 mmol/L.

Hos patienter med type 1-diabetes eller insulindeficient T2DM skal SGLT2-hæmmere anvendes med forsigtighed på grund af den øgede risiko for EDKA. Patientvejledningen bør omfatte ketonmåling og genkendelse af diabetisk ketoacidose.

Retningslinjeanbefalinger

Anbefalingerne i kilden er sammenfattet nedenfor.

Kilden angiver desuden, at SGLT2-hæmmere forbedrer hjertesvigtudfald på tværs af spektret for ejektionsfraktion og kan reducere risikoen for kardiovaskulær sygdom og nyresvigt hos patienter med T2DM og kronisk nyresygdom.

Sikkerhed og praktiske forholdsregler

Euglykæmisk diabetisk ketoacidose

EDKA er sjælden, men alvorlig. Den kan udløses af:

• Kirurgi

• Interkurrent sygdom

• Kostændringer

• Ændringer i diabetesmedicin

• Insulinmangel

Fravær af udtalt hyperglykæmi udelukker ikke diagnosen. Behandlingen bør afbrydes før planlagt kirurgi, og ketoner bør måles, når symptomer eller kliniske omstændigheder giver anledning til mistanke.

Hypovolæmi og hypotension

Natriurese og osmotisk diurese kan medføre udtalt volumenmangel, særligt når SGLT2-hæmmere kombineres med diuretika. Ældre kan være særligt udsatte for hypovolæmi, fald og synkope. Det kan være relevant at reducere dosis af samtidig diuretisk behandling.

Nyrefunktion

Det forventede tidlige fald i eGFR er sædvanligvis reversibelt og afspejler korrektion af den glomerulære hyperfiltration. Det er ikke i sig selv en indikation for at seponere behandlingen. Mere udtalt eller progredierende forværring af nyrefunktionen kræver klinisk revurdering.

Hyperkaliæmi og samtidig behandling

SGLT2-hæmmere kan reducere alvorlig hyperkaliæmi og kan lette anvendelsen af ACE-hæmmere, ARB og mineralokortikoidreceptorantagonister. Serumkalium og nyrefunktion bør dog monitoreres, særligt ved avanceret kronisk nyresygdom og ved ordination af flere behandlinger, der øger kalium.

Prognose og opfølgning

SGLT2-hæmmere forbedrer den kardiovaskulære og renale prognose i de undersøgte populationer. Fordelene omfatter færre indlæggelser for hjertesvigt, reduceret kardiovaskulær død i udvalgte studier, lavere forekomst af større kardiovaskulære hændelser ved højrisiko-T2DM og langsommere progression af nyresygdom.

Opfølgningen bør omfatte vurdering af:

• Symptomer og tegn på kongestion eller volumenmangel

• Blodtryk og tolerance af kombineret diuretisk behandling

• Serumkreatinin og eGFR efter behandlingsstart

• Serumkalium ved samtidig behandling med hæmmere af renin-angiotensin-aldosteron-systemet eller mineralokortikoidreceptorantagonister

• Glykæmisk kontrol hos patienter med diabetes

• Albuminuri ved kronisk nyresygdom

• Interkurrent sygdom og perioperativ status

• Symptomer, der giver mistanke om ketoacidose, samt behovet for ketonmåling

Ved diabetisk nyresygdom kan urin-albumin/kreatinin-ratio revurderes én til fire gange årligt som led i håndteringen af den renale risiko. Ifølge kilden er nefrologisk vurdering indiceret, når eGFR er under 30 mL/min/1.73 m2, albuminurien overstiger 300 mg/g kreatinin, eller når der foreligger atypiske fund såsom hæmaturi eller hurtigt faldende nyrefunktion.

Det langsigtede behandlingsmål er vedvarende kardiorenal beskyttelse samtidig med bevarelse af det øvrige retningslinjeanbefalede behandlingsregime. Det initiale fald i eGFR bør generelt fortolkes inden for denne terapeutiske ramme snarere end som behandlingssvigt, forudsat at patienten forbliver klinisk stabil og ikke udvikler tegn på akut nyreskade eller betydelig volumenmangel.