🚫 Refraktær angina: Muligheder, når standardbehandlingen svigter

Definition og patofysiologi

Refraktær angina er et kronisk syndrom med vedvarende iskæmiske symptomer trods udtømning af konventionelle behandlingsmuligheder. Tilstanden defineres ved symptomer af mere end 3 måneders varighed, som kan tilskrives dokumenteret reversibel myokardieiskæmi i én af to situationer:

• Obstruktiv koronararteriesygdom (CAD), som ikke kan kontrolleres trods intensivering af antianginøs medicinsk behandling, koronar bypass-operation (CABG) eller perkutan koronar intervention (PCI), herunder forsøg på rekanalisering af en kronisk total koronarokklusion.

• Angina eller iskæmi med ikke-obstruerende koronararterier (ANOCA/INOCA), efter at en relevant udredning har identificeret den pågældende endotype, og dens behandlingsmuligheder er blevet håndteret.

ANOCA/INOCA bør ikke betegnes som refraktær, før der er foretaget yderligere diagnostisk udredning. Den underliggende endotype skal først defineres, da behandlingen afhænger af den mekanisme, der er ansvarlig for symptomerne og iskæmien.

Den stigende prævalens af refraktær angina afspejler befolkningens aldring og forbedret overlevelse blandt patienter med CAD som følge af fremskridt inden for antiiskæmisk behandling og koronar revaskularisering. Derfor overlever flere patienter med svær, diffus CAD, som ikke længere kan behandles med yderligere mekanisk revaskularisering. Trods behandling med antianginøse lægemidler og PCI eller CABG har cirka 2%–24% af patienter med CAD fortsat daglig eller ugentlig angina.

Patofysiologien ved refraktær angina er heterogen. Ved obstruktiv CAD kan symptomerne skyldes omfattende eller diffus epikardiel sygdom, kronisk totalokklusion, inkomplet revaskularisering eller koronar anatomi, som ikke egner sig til yderligere intervention. Ved ANOCA/INOCA kan koronar aterosklerose, endoteldysfunktion og specifikke koronare funktionelle abnormiteter medføre iskæmi uden en obstruerende epikardiel læsion.

Når konventionelle antiiskæmiske behandlingsmål er udtømte, virker de foreslåede terapeutiske tilgange gennem flere overordnede mekanismer:

• Fremme af vækst af koronare kollateraler.

• Redistribution af myokardiets blodflow på tværs af ventrikelvæggen.

• Modifikation af den koronare venøse hæmodynamik.

• Neuromodulation af hjertets smertesignalering.

• Eksperimentelle angiogene eller regenerative strategier.

Syndromet er klinisk vigtigt, ikke kun på grund af de vedvarende symptomer, men også fordi livskvaliteten ofte er dårlig, hospitalsindlæggelser er hyppige, og forbruget af sundhedsressourcer er højt.

Klinisk præsentation og symptomer

Den dominerende manifestation er kronisk, recidiverende angina eller en anginaækvivalent forårsaget af reversibel iskæmi. Symptomerne kan fortsat være til stede dagligt eller ugentligt trods flere antianginøse lægemidler og tidligere revaskulariseringsprocedurer. Hos mange patienter er symptombyrden så betydelig, at almindelige aktiviteter begrænses, og livskvaliteten forringes væsentligt.

Den kliniske påvirkning bør vurderes ud fra:

• Symptomernes hyppighed og varighed.

• Funktionel begrænsning og påvirkning af dagliglivets aktiviteter.

• Den arbejdsbelastning eller anstrengelse, der skal til for at udløse symptomer.

• Respons på den aktuelle antianginøse behandling.

• Bivirkninger, som begrænser yderligere intensivering af den medikamentelle behandling.

• Tidligere PCI, CABG eller forsøg på rekanalisering af kronisk totalokklusion.

• Patientens præferencer vedrørende yderligere medicin, invasiv udredning og apparatbaseret behandling.

Refraktær angina skal adskilles fra symptomer, som udløses eller forstærkes af potentielt reversible udløsende tilstande. Udredningen bør søge efter faktorer, der øger myokardiets iltbehov eller forværrer iskæmien, herunder anæmi, ukontrolleret hypertension, tyreotoksikose, takyarytmier, ukontrolleret hjerteinsufficiens og samtidig valvulær hjertesygdom.

Hos patienter med ANOCA/INOCA kan symptomerne persistere trods ikke-obstruerende koronar anatomi. Disse patienter kræver en mekanismebaseret vurdering frem for beroligelse alene på baggrund af fravær af obstruktiv CAD.

Udredning og objektiv undersøgelse

Klinisk vurdering

Vurderingen begynder med at bekræfte, at symptomerne kan tilskrives reversibel myokardieiskæmi, og at de konventionelle muligheder reelt er optimeret. Dette kræver gennemgang af:

• Symptomernes varighed og mønster.

• Tilstedeværelsen og omfanget af obstruktiv CAD.

• Tidligere revaskulariseringsprocedurer og graden af komplet revaskularisering.

• Den aktuelle antianginøse behandling, compliance, tolerabilitet og muligheder for yderligere intensivering.

• Om en kronisk totalokklusion er blevet vurderet med henblik på rekanalisering.

• Potentielt udløsende eller forværrende tilstande.

• Graden af funktionel begrænsning og påvirkning af livskvaliteten.

• Patientens mål og præferencer.

Behandlingen bør være patientcentreret og multidisciplinær. Fælles beslutningstagning er særlig vigtig, fordi revaskularisering og apparatbaserede behandlinger generelt har til formål at lindre symptomer og forbedre helbredstilstanden, mens deres effekt på mortalitet og myokardieinfarkt kan være begrænset eller usikker ved stabil iskæmisk sygdom.

Objektiv undersøgelse

Kildematerialet indeholder ikke en detaljeret protokol for den objektive undersøgelse, der er specifik for refraktær angina. Undersøgelsen bør dog målrettes identifikation af tilstande, som kan forstærke angina eller påvirke behandlingsbeslutninger, navnlig hjerteinsufficiens, hypertension, valvulær sygdom, takyarytmi samt kliniske tegn på anæmi eller thyroideasygdom.

Diagnostik

Vurdering af koronar anatomi og revaskularisering

Koronarangiografi er indiceret, når symptomerne fortsat er refraktære efter titrering af antianginøs behandling, og revaskularisering overvejes. Formålet er at afklare den koronare anatomi og afgøre, om yderligere PCI eller CABG er mulig.

Beslutningen om at gennemføre yderligere revaskularisering bør omfatte:

• CAD’s kompleksitet og udbredelse.

• Sandsynligheden for teknisk succes med PCI.

• Muligheden for komplet revaskularisering.

• Den mængde myokardium, der forsynes af målkarret.

• Iskæmiens sværhedsgrad og fordeling.

• Læsionsspecifikke faktorer såsom lille kardiameter, lange læsioner, totalokklusion og sygdom i venegrafts.

• Den forventede risiko for restenose eller akut procedurekomplikation.

• Patientens symptomer, funktionelle begrænsning, komorbiditet og præferencer.

Når anatomien er kompleks, eller komorbiditetsbyrden er høj, er en vurdering i et multidisciplinært hjerte-team relevant. Teamet bør omfatte ekspertise inden for non-invasiv kardiologi, interventionel kardiologi og hjertekirurgi.

Funktionel vurdering ved ANOCA/INOCA

Hos patienter med dårlig livskvalitet og dokumenteret eller formodet ANOCA/INOCA anbefales invasiv koronar funktionstestning for at definere den relevante endotype og styre behandlingen. Dette er en klasse I-anbefaling på evidensniveau B i det citerede guideline-materiale.

Invasiv funktionel vurdering er særlig vigtig, før refraktær angina diagnosticeres hos en patient med ikke-obstruerende koronararterier. Den muliggør en sondring mellem forskellige mekanismer ved ANOCA/INOCA og understøtter individualiseret behandling.

Non-invasiv vurdering

Kildematerialet beskriver non-invasiv risikostratificering ved stabil iskæmisk sygdom, herunder stressperfusionsbilleddannelse, stressekkokardiografi, arbejds-EKG og vurdering af venstre ventrikels ejektionsfraktion. Disse undersøgelser kan identificere omfattende iskæmi eller ventrikeldysfunktion med relevans for beslutninger om revaskularisering.

Højrisikofund, der er anført i kildematerialet, omfatter:

• Hvile-ejektionsfraktion for venstre ventrikel under 35%.

• Belastningsudløst ejektionsfraktion for venstre ventrikel under 35%.

• En højrisiko-score på arbejds-EKG på −11 eller lavere.

• En stor stressudløst perfusionsdefekt, særligt i det anteriore område.

• Flere middelstore stressudløste perfusionsdefekter.

• En stor fikseret perfusionsdefekt med dilatation af venstre ventrikel eller øget lungeoptagelse.

• En middelstor stressudløst perfusionsdefekt ledsaget af dilatation af venstre ventrikel eller øget lungeoptagelse.

• Stressekkokardiografiske tegn på omfattende iskæmi.

• Bevægelsesforstyrrelser i mere end to segmenter under lavdosis-dobutaminstress eller ved lav hjertefrekvens.

Disse fund kan påvirke vurderingen af truet myokardium og den potentielle rolle af revaskularisering, men kildematerialet understreger, at den prognostiske værdi af rutinemæssig invasiv behandling ved stabil sygdom med moderat eller svær inducerbar iskæmi er kompleks.

Elektrokardiografi og elektrofysiologi

Kildematerialet angiver ikke specifikke elektrokardiografiske fund, der er diagnostiske for refraktær angina. Elektrofysiologisk undersøgelse er ikke beskrevet som en rutinemæssig del af den diagnostiske udredning ved refraktær angina. Neuromodulerende behandling, navnlig spinal cord-stimulation, omtales som en terapeutisk mulighed og ikke som en elektrofysiologisk diagnostisk procedure.

Biomarkører og laboratoriefund

Kildematerialet angiver ingen biomarkør- eller laboratorieprofil, der er specifik for refraktær angina.

Laboratorieundersøgelser og klinisk vurdering bør dog omfatte potentielt reversible udløsende faktorer og komorbiditeter, som begrænser behandlingen. Den citerede behandlingsramme identificerer specifikt anæmi og tyreotoksikose som tilstande, der kan forværre angina. Nyrefunktion og andre komorbiditeter er relevante ved overvejelse af intensiv medicinsk behandling, angiografi, PCI eller CABG, selv om der ikke er angivet laboratoriespecifikke tærskelværdier for refraktær angina.

Behandling og håndtering

Generelle principper

Behandlingen har to samtidige mål:

• At anvende sygdomsmodificerende behandling for at forlænge livet og reducere større kardiovaskulære hændelser, herunder myokardieinfarkt, indlæggelse for akut koronart syndrom og hjerteinsufficiens.

• At forbedre helbredstilstand, livskvalitet og funktionsevne, så angina eller iskæmi ikke påvirker dagligdagen negativt.

Refraktær angina bør først overvejes, efter at:

• Reversible forværrende tilstande er identificeret og behandlet.

• Livsstilsinterventioner og behandling af kardiovaskulære risikofaktorer er iværksat.

• Den antianginøse behandling er optimeret og intensiveret i det omfang, den tolereres.

• Den koronare anatomi er afklaret, når yderligere revaskularisering kan være mulig.

• Mulighederne for PCI eller CABG, herunder rekanalisering af kronisk totalokklusion, hvor det er relevant, er overvejet.

Livsstils- og risikofaktorbehandling

Alle patienter med stabil iskæmisk sygdom bør tilbydes livsstils- og risikofaktorbehandling. Den citerede integrerede tilgang omfatter:

• Fysisk aktivitet og livsstilsrådgivning.

• Kostbehandling.

• Højintensiv statinbehandling.

• Lavdosis acetylsalicylsyre eller clopidogrel som alternativ.

• Behandling af hypertension, diabetes og andre komorbiditeter.

• Identifikation og korrektion af faktorer, der forstærker angina.

Ved ANOCA/INOCA anbefales specifikt individuel rådgivning om livsstilsfaktorer, fordi koronar aterosklerose og endoteldysfunktion kan være til stede selv uden obstruktiv epikardiel sygdom.

Antianginøs farmakoterapi

Kildematerialet beskriver en trinvis farmakologisk strategi ved stabil angina:

• Påbegynd behandling med en betablokker eller calciumantagonist hos de fleste patienter.

• Anvend sublingualt nitroglycerin til akut lindring og ved behov som profylakse.

• Hvis angina persisterer, suppleres med et andet præparat valgt blandt en calciumantagonist, betablokker eller langtidsvirkende nitrat.

• Langtidsvirkende nitrater bør administreres efter regimer, der er tilrettelagt med henblik på at undgå nitrattolerance.

• Hvis symptomerne fortsætter trods to antianginøse præparater, tilføjes et tredje præparat, hvor valget styres af bivirkninger, blodtryk, hjertefrekvens, overledningssygdom, takyarytmier, venstre ventrikels dysfunktion og patientens præference.

• Ranolazin er et alternativ eller et supplerende præparat, når lav hjertefrekvens eller lavt blodtryk begrænser opstart eller optitrering af andre lægemidler.

Kildematerialet angiver ikke specifikke doser for disse antianginøse præparater. Det angiver heller ikke et lægemiddelregime, der er specifikt for refraktær angina, ud over den ovenfor beskrevne behandlingssekvens.

Valget af lægemiddel bør tage højde for samtidig sygdom. Hypertension, venstre ventrikels dysfunktion og symptomer på hjerteinsufficiens kan eksempelvis påvirke valget mellem betablokker, calciumantagonist og langtidsvirkende nitrat. Yderligere intensivering skal afvejes mod hypotension, bradykardi, sygdom i hjertets overledningssystem og andre behandlingsrelaterede bivirkninger.

Revaskularisering

Revaskularisering er fortsat en vigtig del af den samlede behandlingsstrategi, men bør ikke betragtes som et alternativ til guideline-baseret medicinsk behandling og livsstilsinterventioner.

Hos de fleste patienter med stabil iskæmisk sygdom foretrækkes initial medicinsk behandling generelt. Revaskularisering er primært forbeholdt:

• Vedvarende livsstilsbegrænsende symptomer trods optimeret medicinsk behandling.

• Patienter med venstre ventrikels dysfunktion.

• Udvalgte patienter med højrisikoanatomiske eller kliniske fund.

• Patienter, som efter en fælles beslutningsproces foretrækker revaskularisering med henblik på symptomlindring.

Ved stabil sygdom har revaskularisering generelt ikke vist sig at reducere dødelighed eller myokardieinfarkt sammenlignet med medicinsk behandling, bortset fra udvalgte anatomiske situationer, hvor CABG kan have prognostisk gevinst. Sammenfattede data fra nyere kliniske forsøg i kildematerialet viser, at rutinemæssig initial invasiv behandling hos patienter med moderat eller svær inducerbar iskæmi ikke reducerede det primære kombinerede endepunkt bestående af død, myokardieinfarkt, ustabil angina, hjerteinsufficiens eller genoplivet hjertestop efter fem år, selv om invasiv behandling forbedrede den anginarelaterede helbredstilstand og reducerede spontane myokardieinfarkter på bekostning af flere procedureudløste myokardieinfarkter.

De potentielle fordele ved revaskularisering bør derfor primært beskrives som symptomlindring og forbedring af livskvaliteten, medmindre patienten har en anatomisk profil eller ventrikelfunktionsprofil, der medfører en separat prognostisk indikation.

Forstærket ekstern modpulsation

Forstærket ekstern modpulsation (EECP) er en non-invasiv behandling, der generelt overvejes, efter at flere antianginøse præparater og revaskulariseringsmuligheder er svigtet.

Et typisk behandlingsforløb består af 35 behandlinger à én time, givet over cirka syv uger. Observationsdata tyder på reduceret anginah yppighed, bedre fysisk belastningstolerance og forbedret livskvalitet, idet effekten er rapporteret at persistere i op til to år. I et randomiseret, dobbeltblindet, sham-kontrolleret studie øgede aktiv modpulsation tiden til ST-segmentdepression, reducerede angina og forbedrede helbredsrelateret livskvalitet i mindst ét år.

Der er fortsat væsentlige begrænsninger:

• En stor del af den positive evidens stammer fra ukontrollerede studier.

• Evidensen fra sham-kontrollerede studier er begrænset.

• En definitiv reduktion af iskæmiens omfang ved perfusionsbilleddannelse er ikke påvist.

• De mekanismer, der ligger til grund for effekten, er fortsat ufuldstændigt forstået.

EECP er derfor en praktisk mulighed for udvalgte patienter med persisterende symptomer efter standardbehandling, men evidensgrundlaget dokumenterer ikke en klar effekt på hårde kliniske endepunkter.

Koronar sinus-reducer

En koronar sinus-reducer er et implanteret instrument af rustfrit stål, som medfører en kontrolleret forsnævring af sinus coronarius. Den tilsigtede fysiologiske effekt er at øge trykket i sinus coronarius og forbedre perfusionen i området forsynet af den venstre forreste nedadgående koronararterie.

Den overvejes, efter at medicinsk behandling og mekaniske revaskulariseringsmuligheder er udtømte. Instrumentet kan overvejes på erfarne centre hos patienter med invaliderende angina og obstruktiv CAD trods optimal medicinsk behandling og revaskularisering. Dette er en klasse IIb-anbefaling på evidensniveau B i det citerede guideline-materiale.

I en metaanalyse af otte registre og ét randomiseret studie med i alt 846 patienter med refraktær angina:

• Opnåede 76% en forbedring på mindst én klasse efter Canadian Cardiovascular Society’s anginaklassifikation.

• Opnåede 40% en forbedring på mindst to klasser efter Canadian Cardiovascular Society’s anginaklassifikation.

Et lille randomiseret proof-of-concept-studie fandt ingen evidens for, at instrumentet forbedrede den transmurale myokardieperfusion, men det var forbundet med forbedrede anginasymptomer sammenlignet med placebo.

Instrumentets primære kliniske rolle er derfor symptomforbedring og ikke en dokumenteret reduktion af myokardieiskæmi eller kardiovaskulære hændelser.

Spinal cord-stimulation

Spinal cord-stimulation er en neuromodulerende behandlingsmulighed for patienter med refraktær angina, som ikke er kandidater til yderligere koronar revaskularisering. En specialdesignet elektrode anbringes i epiduralrummet.

Den foreslåede analgetiske mekanisme bygger på modulation af spinale baner: Stimulation af axoner, som ikke viderefører smerte, skal reducere transmissionen fra smerteførende axoner til hjernen. Observationsstudier har rapporteret reduceret anginah yppighed og sværhedsgrad hos op til 80% af patienterne, mens små randomiserede studier, herunder et sham-kontrolleret studie, har antydet forbedring af symptomer og funktionsevne.

Der er også rapporteret en tilsyneladende antiiskæmisk effekt, selv om mekanismen ikke umiddelbart kan forklares. Teknikken bør forbeholdes patienter, hos hvem andre behandlingsmuligheder er udtømte.

Eksperimentelle behandlinger

Flere eksperimentelle tilgange er under evaluering:

• Angiogen behandling med vaskulære endoteliale vækstfaktorer.

• Fibroblastvækstfaktorer.

• Intramyokardiel administration af CD34+-stamceller.

Disse tilgange er fortsat eksperimentelle. Der kræves yderligere randomiserede kontrollerede studier for at fastslå gennemførlighed, effekt, sikkerhed og hvilke patientundergrupper der har størst sandsynlighed for at få gavn af behandlingen.

Guideline-anbefalinger

De citerede anbefalinger kan sammenfattes således:

Den bredere guideline-ramme understøtter følgende principper:

• Begynd med livsstilsinterventioner, risikofaktormodifikation og guideline-baseret medicinsk behandling.

• Anvend fælles beslutningstagning ved valg mellem yderligere medicinsk behandling og revaskularisering.

• Forbehold non-farmakologiske behandlinger som EECP og spinal cord-stimulation til patienter med refraktære iskæmiske symptomer, efter at medicinsk behandling og revaskularisering er svigtet.

• Overvej en multidisciplinær vurdering i et hjerte-team, når den koronare anatomi er kompleks, eller komorbiditetsbyrden er betydelig.

• Behandl ANOCA/INOCA i henhold til den definerede koronare funktionelle endotype frem for at antage, at ikke-obstruerende anatomi udelukker klinisk betydende iskæmi.

Prognose og opfølgning

Refraktær angina er forbundet med dårlig livskvalitet, hyppige hospitalsindlæggelser og et betydeligt forbrug af sundhedsressourcer. Forløbet er kronisk, og behandlingen sigter ofte mod at reducere symptomer og forbedre funktionsevnen snarere end at eliminere iskæmien fuldstændigt.

Prognosen afhænger af det underliggende substrat, herunder:

• CAD’s udbredelse og kompleksitet.

• Venstre ventrikels funktion.

• Mængden af truet, viabelt myokardium.

• Sværhedsgraden og fordelingen af inducerbar iskæmi.

• Tilstedeværelse af ANOCA/INOCA og den specifikke endotype.

• Komorbide tilstande og deres kontrol.

• Muligheden for komplet revaskularisering.

• Respons på antianginøs og non-farmakologisk behandling.

Ved opfølgning bør symptombyrde, funktionsevne, livskvalitet, hospitalsindlæggelser, tolerabilitet af medicinen og fremkomst af nye kliniske tegn, der kunne tyde på akut koronart syndrom eller hjerteinsufficiens, revurderes. Reversible forværrende faktorer bør genovervejes, og den antianginøse behandling bør justeres i forhold til hjertefrekvens, blodtryk, overledningsforhold, ventrikelfunktion og patientens præferencer.

Patienter, der behandles med EECP, spinal cord-stimulation eller en koronar sinus-reducer, kræver vurdering af symptomrespons og funktionsevne. Den tilgængelige evidens for disse interventioner er begrænset af små patientantal og relativt kort opfølgningstid. Der er behov for større sham-kontrollerede randomiserede studier for at fastslå deres langsigtede kliniske rolle og identificere, hvilke ætiologiske undergrupper der har størst gavn af behandlingen.

Den fremtidige behandling vil sandsynligvis afhænge af bedre stratificering efter mekanisme og endotype efterfulgt af individualiseret intensivering med medicinsk behandling, revaskularisering, apparatbaserede behandlinger og neuromodulerende terapier.