🚫 Nedtrapning og forkortet dobbelt trombocythæmmende behandling hos patienter med høj blødningsrisiko

Definition og patofysiologisk rationale

Dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT) betegner behandling med aspirin plus en P2Y12-receptorhæmmer. Ved akut koronarsyndrom (ACS) anvendes DAPT for at reducere risikoen for recidiverende myokardieinfarkt, stenttrombose og andre iskæmiske hændelser efter koronarangiografi, perkutan koronar intervention (PCI) eller medicinsk behandling.

Standardregimet efter ACS er DAPT i 12 måneder, sædvanligvis bestående af lavdosisaspirin og en potent P2Y12-hæmmer, fortrinsvis prasugrel eller ticagrelor. Denne strategi afspejler den betydelige tidlige trombotiske risiko efter ACS og PCI. Trombocythæmmende behandling øger imidlertid også blødningsrisikoen. Det optimale regime kræver derfor en individualiseret afvejning af iskæmisk risiko og blødningsrisiko.

Høj blødningsrisiko (HBR) bør vurderes struktureret. Inden for ARC-HBR-rammen defineres HBR ved tilstedeværelse af mindst ét hovedkriterium eller to bikriterier. Kildematerialet angiver ikke de enkelte ARC-HBR-kriterier.

Modifikation af den trombocythæmmende behandling kan omfatte:

• reduktion af DAPT-varigheden;

• seponering af aspirin og fortsættelse med P2Y12-hæmmer som monoterapi;

• skift fra en potent P2Y12-hæmmer til clopidogrel;

• reduktion af prasugreldosis;

• forlængelse af DAPT ud over 12 måneder hos nøje udvalgte patienter med høj iskæmisk risiko og lav blødningsrisiko.

Disse strategier har primært til formål at reducere blødning og er ikke beregnet til at erstatte standardregimet på 12 måneder i den generelle ACS-population.

Klinisk kontekst og patientudvælgelse

Akut koronarsyndrom

ACS omfatter ST-segment-elevationsmyokardieinfarkt (STEMI), non-ST-segment-elevationsmyokardieinfarkt (NSTEMI) og ustabil angina. Den initiale kliniske skelnen baseres på symptomer, serielle elektrokardiogrammer og fund vedrørende hjertetroponin.

Standardbehandlingen efter ACS, uanset om der udføres PCI eller ej, er DAPT i 12 måneder, medmindre der foreligger en kontraindikation, indikation for oral antikoagulation eller en uacceptabel blødningsrisiko. Varighed og intensitet kan modificeres efter:

• blødningsrisiko;

• iskæmisk risiko;

• om der er foretaget revaskularisering;

• typen af revaskularisering;

• stentrelateret risiko;

• om der er behov for langvarig oral antikoagulation;

• behandlingstolerans i de første måneder.

Patienter med HBR er de primære kandidater til forkortet DAPT. En stor del af evidensen for forkortede regimer stammer imidlertid fra selekterede populationer, ofte med lav eller intermediær iskæmisk risiko og med underrepræsentation af patienter med STEMI eller andre meget højrisikoprædiktorer. Non-inferioritetsstudier, der primært er designet med blødningsudfald som endepunkt, kan muligvis ikke pålideligt udelukke klinisk betydningsfulde forskelle i iskæmiske hændelser eller stenttrombose.

Stabil koronarsygdom og elektiv PCI

Ved kroniske koronarsyndromer behandlet med elektiv PCI er standardvarigheden af DAPT seks måneder, sædvanligvis med aspirin og clopidogrel. Forkortelse af behandlingen til én til tre måneder er en mulighed ved meget høj blødningsrisiko. Prasugrel eller ticagrelor kan overvejes efter komplekse interventioner.

Dette kapitel fokuserer primært på ACS, hvor evidensen og anbefalingerne adskiller sig fra dem, der gælder for elektiv PCI.

Klinisk præsentation og symptomer

Kildematerialet beskriver ikke et særskilt symptombillede forårsaget af forkortet eller nedtrappet DAPT. Den kliniske præsentation, der fører til behandling, er ACS.

Fund, der taler for ACS frem for kronisk stabil angina, omfatter:

• pludseligt indsættende symptomer i hvile eller ved minimal anstrengelse;

• symptomer, der varer mindst 10 minutter, medmindre de behandles straks;

• stærke brystsmerter, trykken eller ubehag;

• et accelererende mønster med tiltagende hyppighed eller sværhedsgrad;

• angina, der vækker patienten fra søvnen.

Patienter, der får modificeret trombocythæmmende behandling, kræver klinisk overvågning for både recidiverende iskæmi og blødning. Kildematerialet angiver ikke en symptombaseret overvågningsprotokol.

Udredning og risikovurdering

Initial vurdering ved mistanke om ACS

Patienter med mistanke om ACS bør gennemgå hurtig akut vurdering, herunder:

• målrettet anamnese;

• fysisk undersøgelse;

• 12-aflednings-EKG;

• blodprøvetagning til højfølsomt troponin inden for 10 minutter efter ankomst;

• kontinuerlig hjerteovervågning;

• serielle målinger af højfølsomt troponin;

• supplerende billeddiagnostik eller andre diagnostiske undersøgelser efter behov.

Initial understøttende behandling omfatter ilttilskud til patienter med hypoksæmi eller hjertesvigt, sublingual nitroglycerin ved vedvarende angina, en ladningsdosis aspirin, parenteral antikoagulation, en betablokker, når der ikke foreligger kontraindikationer, samt morfin ved refraktære smerter.

Vurdering af iskæmisk risiko

Iskæmisk risiko er særligt vigtig ved overvejelse af forkortet DAPT eller nedtrapning. Faktorer, der er forbundet med høj iskæmisk risiko, omfatter:

• alder ≥65 år;

• diabetes mellitus;

• mere end ét tidligere spontant myokardieinfarkt;

• multikar-koronararteriesygdom;

• kronisk nyresygdom;

• tidligere myokardieinfarkt;

• koronarvenegraft;

• hjertesvigt;

• kompleks PCI;

• andre højrisikofaktorer for recidiverende stentrelaterede hændelser.

Kildematerialet understreger, at blødningsrisiko og iskæmisk risiko skal vurderes samlet. Et forkortet regime bør ikke indføres automatisk hos patienter med betydelig risiko for recidiverende iskæmi.

Vurdering af blødningsrisiko

Blødningsrisiko bør vurderes formelt og ikke udledes alene af patientens alder. Høj alder, skrøbelighed og komorbiditet bør vurderes ud over strukturerede HBR-kriterier.

Patienter med høj blødningsrisiko, som har gennemgået PCI, kan overvejes til én måneds DAPT efterfulgt af enkeltstofbehandling med trombocythæmmer. Hos andre patienter, særligt patienter uden hændelser efter tre til seks måneder og uden høj iskæmisk risiko, kan enkeltstofbehandling med trombocythæmmer overvejes.

Diagnostik

Elektrokardiografi og hjertemarkører

EKG og hjertespecifikt troponin er centrale ved diagnosticering af ACS og ved bestemmelse af den iskæmiske risikokontekst, hvori den trombocythæmmende behandling ordineres.

NSTEMI er karakteriseret ved typiske iskæmiske symptomer uden persisterende ST-segment-elevation i mindst to sammenhængende EKG-afledninger, ledsaget af en stigning og efterfølgende et fald i hjertespecifikt troponin, med mindst én værdi over den øvre referencegrænse ved 99-percentilen.

Ustabil angina viser sig med typiske iskæmiske symptomer uden stigning i hjertespecifikt troponin over 99-percentilen. Tilstanden har generelt en bedre prognose end NSTEMI.

Persisterende eller ikke-iskæmisk troponinforhøjelse er ikke i sig selv tilstrækkelig til at stille diagnosen ACS. Andre hjertesygdomme, der nævnes i kildematerialet, omfatter myokarditis, takotsubo-syndrom og kongestivt hjertesvigt.

Koronarangiografi og invasiv strategi

Patienter med NSTE-ACS udvælges til invasiv strategi på baggrund af risiko:

• koronarangiografi inden for to timer hos patienter med meget høj risiko;

• angiografi inden for 24 timer hos andre patienter, der udvælges til en tidlig invasiv strategi;

• forsinket angiografi mere end 24 timer efter præsentationen i relevante tilfælde;

• en iskæmistyret strategi med initial medicinsk behandling og selektiv angiografi ved hæmodynamisk instabilitet, recidiverende hvilesymptomer eller iskæmi ved belastningstest.

Rutinemæssig forbehandling med en P2Y12-hæmmer anbefales ikke ved NSTE-ACS, når koronaranatomien er ukendt, og tidlig invasiv behandling inden for 24 timer er planlagt. Forbehandling kan overvejes, når tidlig invasiv behandling ikke forventes, og blødningsrisikoen ikke er høj.

Når angiografi udføres inden for 24 timer, gives P2Y12-behandling fortrinsvis efter angiografien, forudsat at koronar bypassoperation ikke er planlagt før udskrivelsen. Ellers kan behandlingen gives på dag ét.

Elektrofysiologi

Kildematerialet omhandler ikke elektrofysiologisk undersøgelse i relation til nedtrapning eller forkortelse af DAPT.

Biomarkører og laboratoriefund

Højfølsomt hjertetroponin bør måles hurtigt og fortolkes sammen med serielle målinger. Størrelsen af den initiale koncentration og den absolutte ændring efter én, to eller tre timer bidrager kvantitativt til sandsynligheden for myokardieinfarkt: højere initiale værdier eller større serielle ændringer øger sandsynligheden for MI.

Laboratorieudredning, der er relevant for modifikation af trombocythæmmende behandling, kan omfatte trombocytfunktionstest eller CYP2C19-genotypebestemmelse, når et styret skift fra prasugrel eller ticagrelor til clopidogrel overvejes. Disse metoder har til formål at identificere en tilstrækkelig respons på clopidogrel.

Kildematerialet angiver ikke specifikke laboratoriegrænser for blødningsrisiko, trombocyttal, nyrefunktion eller hæmoglobin.

Trombocythæmmende midler og praktisk dosering

Aspirin

Standardregimet efter ACS kombinerer aspirin med en P2Y12-hæmmer. Den langtidsdosis af aspirin, der beskrives i kildematerialet, er lavdosisaspirin, 75–100 mg dagligt.

Aspirin fortsættes sædvanligvis, når kirurgi er nødvendig hos en patient med indikation for DAPT. Det bør kun seponeres som sidste udvej, når den kirurgiske blødningsrisiko er meget høj, og den iskæmiske risiko tilsvarende lav.

Prasugrel

Ved optrapning hos en patient, der får aspirin og clopidogrel, og som udvikler ACS, kan prasugrel gives som:

• ladningsdosis: 60 mg;

• vedligeholdelsesdosis: 10 mg dagligt.

En reduktion fra 10 mg til 5 mg dagligt efter én måned reducerede blødning uden at øge antallet af iskæmiske hændelser i den citerede studiepopulation, herunder hos patienter, der gennemgik kompleks PCI.

Prasugrel bør seponeres syv dage før operation, hvis seponering er nødvendig.

Ticagrelor

Ved optrapning fra clopidogrel efter ACS kan ticagrelor gives som:

• ladningsdosis: 180 mg;

• vedligeholdelsesdosis: 90 mg to gange dagligt.

Ved forlænget behandling ud over det første år efter ACS kan ticagrelor 60 mg to gange dagligt sammen med aspirin foretrækkes hos udvalgte patienter med høj iskæmisk risiko, som har tålt de første 12 måneder uden blødning. Dosisreduktionen fra 90 mg to gange dagligt til 60 mg to gange dagligt efter ét år beskrives som blødningsreducerende uden øget risiko for iskæmiske hændelser.

Ticagrelor bør seponeres tre til fem dage før operation, når seponering er nødvendig.

Clopidogrel

Clopidogrel anvendes, når prasugrel eller ticagrelor ikke er tilgængelige, er kontraindicerede eller ikke tolereres. Det kan også vælges hos ældre patienter med ACS.

Skift fra prasugrel eller ticagrelor til clopidogrel er en nedtrapningsstrategi med henblik på at reducere blødning. Skiftet kan styres af trombocytfunktionstest eller CYP2C19-genotypebestemmelse. Ikke-styret skift efter én måneds DAPT har også reduceret blødning og den samlede hyppighed af uønskede hændelser i selekterede populationer.

Clopidogrel bør seponeres fem dage før operation, hvis seponering er nødvendig.

Strategier til forkortelse eller nedtrapning af DAPT

Forkortet DAPT efterfulgt af enkeltstofbehandling med trombocythæmmer

Forkortet DAPT kan bestå af:

• én måneds DAPT efterfulgt af aspirin- eller P2Y12-hæmmermonoterapi;

• tre måneders DAPT efterfulgt af P2Y12-hæmmermonoterapi;

• tre til seks måneders DAPT efterfulgt af enkeltstofbehandling med trombocythæmmer, særligt hos patienter uden hændelser og uden høj iskæmisk risiko.

Hos HBR-patienter, der gennemgår PCI med en lægemiddelafgivende stent, var én måneds DAPT efterfulgt af enkeltstofbehandling med trombocythæmmer non-inferiort til standardbehandling med hensyn til alvorlige kardiologiske eller cerebrale hændelser og reducerede blødning. Tilsvarende fund blev observeret hos patienter, der gennemgik kompleks PCI, inden for den undersøgte population.

Hos patienter uden HBR, som fortsat er uden hændelser efter tre til seks måneder og ikke har høj iskæmisk risiko, bør enkeltstofbehandling med trombocythæmmer – fortrinsvis P2Y12-hæmmermonoterapi – overvejes.

Hos HBR-patienter kan aspirin- eller P2Y12-hæmmermonoterapi efter én måneds DAPT overvejes.

P2Y12-hæmmermonoterapi

Seponering af aspirin med fortsættelse af en P2Y12-hæmmer er en vigtig metode til forkortelse af DAPT. I de citerede studier reducerede denne strategi klinisk relevant eller alvorlig blødning uden en klar stigning i iskæmiske hændelser i selekterede populationer.

Evidensen er stærkest hos patienter, der:

• har gennemført den initiale DAPT-periode uden alvorlig blødning eller iskæmisk hændelse;

• har lav til intermediær iskæmisk risiko;

• ikke har faktorer, der medfører særlig høj risiko for stenttrombose eller recidiverende MI.

Systematisk DAPT i mindre end tre måneder efterfulgt af clopidogrelmonoterapi er ikke dokumenteret som nyttig ved ACS. I ét studie blev non-inferioritet for et sammensat endepunkt af kardiovaskulære hændelser eller blødning ikke påvist.

Skift fra en potent P2Y12-hæmmer til clopidogrel

Nedtrapning fra prasugrel eller ticagrelor til clopidogrel kan reducere blødning. Den kan være:

• styret af trombocytfunktionstest;

• styret af CYP2C19-genotypebestemmelse;

• ikke-styret efter én måned hos udvalgte patienter.

Styret nedtrapning efter 48 timer eller to uger reducerede ifølge de citerede studier blødning uden at øge trombotiske hændelser. En netværksmetaanalyse fandt, at styret udvælgelse af P2Y12-behandling gav en særlig fordelagtig balance mellem blødnings- og iskæmiske udfald sammenlignet med rutinemæssig anvendelse af potente P2Y12-hæmmere.

Nedtrapning i de første 30 dage efter ACS anbefales ikke, medmindre den styres af testning, der bekræfter en tilstrækkelig respons på clopidogrel. Mere generelt kan nedtrapning efter de første 30 dage overvejes som en alternativ strategi, når målet er at reducere blødning.

Særlige situationer med behov for kirurgi

Når tidskritisk ikke-kardiel kirurgi ikke kan udsættes, og anbefalet DAPT ikke kan fortsættes, omfatter mulige fremgangsmåder:

• skift fra prasugrel eller ticagrelor til clopidogrel;

• seponering af aspirin og fortsættelse med prasugrel eller ticagrelor alene;

• seponering af P2Y12-hæmmeren, når andre tiltag er utilstrækkelige.

Beslutningen bør træffes i fællesskab af kirurgen og kardiologen, fordi risikoen for alvorlig kirurgisk blødning og præmatur stenttrombose skal afvejes samlet.

Intravenøs bridging med eptifibatid, tirofiban eller cangrelor anbefales generelt ikke, men kan sjældent overvejes, når afbrydelse af DAPT er uacceptabel, eksempelvis hos patienter med meget høj risiko for stenttrombose, med recidiverende MI eller efter meget nylig PCI.

Ved meget kraftig eller livstruende perioperativ blødning er trombocyttransfusion en behandlingsmulighed som sidste udvej. Ticagrelor og dets aktive metabolit kan imidlertid hæmme transfunderede trombocytter. Albumin er eksperimentelt rapporteret at binde ticagrelor og svække dets trombocythæmmende effekt, mens et neutraliserende monoklonalt antistoffragment fortsat er under udvikling og ifølge kildematerialet ikke er klinisk tilgængeligt.

Antitrombotisk behandling ved behov for langvarig oral antikoagulation

Patienter med indikation for langvarig oral antikoagulation, eksempelvis ved atrieflimren, kræver en anden strategi, fordi kombineret antitrombotisk behandling øger blødningsrisikoen betydeligt.

Den generelle fremgangsmåde efter ACS eller PCI er:

• en kortvarig periode med triplebehandling bestående af et oralt antikoagulans, clopidogrel og aspirin;

• seponering af aspirin ved udskrivelsen eller inden for én uge hos de fleste patienter;

• fortsættelse af et ikke-vitamin-K-antagonist-oralt antikoagulans plus clopidogrel i op til 12 måneder;

• fortsættelse med det orale antikoagulans alene derefter.

Kortere varigheder kan overvejes hos patienter med høj blødningsrisiko:

• triplebehandling i én dag;

• oralt antikoagulans plus clopidogrel i tre til seks måneder.

Omvendt kan triplebehandling fortsættes i op til 30 dage hos patienter med høj iskæmisk risiko.

Efter 12 måneder anbefales seponering af den trombocythæmmende behandling hos patienter, der fortsat får oral antikoagulation. Kontraindikationer mod ikke-vitamin-K-antagonist-orale antikoagulantia omfatter mekanisk hjerteklapprotese, mitralstenose og kreatininclearance under den godkendte grænse for det specifikke lægemiddel.

Retningslinjeanbefalinger

De væsentligste anbefalinger for forkortelse og nedtrapning af DAPT efter ACS er opsummeret nedenfor.

Standardstrategien med 12 måneders behandling er fortsat den foretrukne for de fleste patienter med ACS. Forkortet eller nedtrappet behandling bør generelt være begrundet i et specifikt formål, særligt reduktion af blødningsrisiko.

Langvarig sekundærprofylakse

Efter de første 12 måneder fortsættes enkeltstofbehandling med trombocythæmmer generelt hos patienter, der ikke har behov for langvarig antikoagulation i fuld dosis. Forlænget DAPT kan overvejes hos patienter med høj iskæmisk risiko, som har tålt behandlingen uden blødning og ikke har HBR.

Faktorer, der taler for forlænget behandling, omfatter diabetes, tidligere MI, multikar-sygdom, kronisk nyresygdom, hjertesvigt og sygdom i koronarvenegraft. Hvis ticagrelor fortsættes ud over ét år, bør dosis reduceres til 60 mg to gange dagligt.

Langvarig forebyggende behandling bør også omfatte:

• rygestop;

• hensigtsmæssig kost;

• optimal vægt;

• daglig motion;

• LDL-C under 55 mg/dL;

• blodtrykskontrol;

• glykæmisk kontrol.

Højintensiv statinbehandling bør påbegyndes ved præsentationen. De angivne muligheder er atorvastatin 40–80 mg eller rosuvastatin 20–40 mg med et mål om mindst 50 % reduktion af LDL-C og LDL-C under 55 mg/dL. Ezetimib bør tillægges, når disse mål næppe kan nås med højintensiv statinbehandling alene, og en PCSK9-hæmmer kan tillægges, hvis målet fortsat ikke nås.

Langtidsbehandlingen kan også omfatte betablokkere, angiotensinkonverterende enzymhæmmere eller angiotensinreceptorblokkere samt hos udvalgte patienter med type 2-diabetes natrium-glukose-cotransporter-2-hæmmere eller glukagonlignende peptid-1-receptoragonister.

Prognose

Den væsentligste fordel ved forkortet eller nedtrappet DAPT er reduktion af blødning. På tværs af de citerede studier reducerede forkortet behandling generelt alvorlig eller klinisk relevant blødning, mens iskæmiske udfald ofte var sammenlignelige med dem, der sås ved længerevarende behandling, i selekterede populationer.

Fortolkningen begrænses af væsentlige forhold:

• mange studier var non-inferioritetsstudier;

• de fleste var primært designet til at vurdere blødning;

• den statistiske styrke til at påvise iskæmiske forskelle var begrænset;

• stenttrombose blev ikke tilstrækkeligt vurderet i nogle studier;

• patienter med den højeste iskæmiske risiko blev ofte ekskluderet eller underrepræsenteret;

• STEMI-patienter blev hyppigt ekskluderet eller indgik kun i mindre antal;

• studiepopulationerne afspejler muligvis ikke hele det kliniske spektrum af ACS.

Hos patienter med ACS er tre måneders DAPT efterfulgt af aspirinmonoterapi blevet forbundet med øget forekomst af MI eller stenttrombose sammenlignet med 12 måneders DAPT, om end den alvorlige blødning blev reduceret. Dette taler for forsigtighed med meget tidlige strategier med aspirinmonoterapi ved ACS, særligt når den iskæmiske risiko er betydelig.

Derimod har kortere DAPT efterfulgt af P2Y12-hæmmermonoterapi reduceret alvorlig blødning uden påvist øget forekomst af stenttrombose, MI, apopleksi eller død i samlede populationer, der omfattede patienter med ACS, selv om anvendeligheden af disse fund hos patienter med den højeste risiko fortsat er begrænset.

Opfølgning og monitorering

Ved opfølgning bør balancen mellem iskæmisk risiko og blødningsrisiko revurderes, særligt på de tidspunkter, hvor modifikation af behandlingen overvejes:

• ved udskrivelsen;

• efter den første måned;

• efter tre til seks måneder;

• efter 12 måneder;

• regelmæssigt under forlænget antitrombotisk behandling.

De første 30 dage efter ACS er en særlig sårbar periode, og rutinemæssig nedtrapning anbefales ikke i dette interval. Hos patienter, hvor skift til clopidogrel overvejes, kan trombocytfunktionstest eller CYP2C19-genotypebestemmelse anvendes til at bekræfte en tilstrækkelig respons.

Ved hver kontrol bør behandlingsbeslutningerne inddrage:

• recidiverende iskæmiske symptomer eller hændelser;

• blødningshændelser;

• tolerans og adhærens;

• nye indikationer for oral antikoagulation;

• planlagt kirurgi;

• ændringer i nyrefunktion eller komorbiditet;

• om patienten fortsat har høj iskæmisk risiko;

• om HBR-kriterier er til stede.

Udskrivelsessamtalen er en vigtig mulighed for at optimere den antitrombotiske behandling, understøtte risikofaktormodifikation og tydeliggøre den planlagte varighed af hvert trombocythæmmende middel.