🚫 Mikrovaskulær angina og INOCA: Diagnostik med CFR og IMR

Definition og patofysiologi

Angina med ikke-obstruerende koronararterier (ANOCA) beskriver anginasymptomer hos patienter, hvis epikardielle koronararterier er normale eller ikke viser obstruerende sygdom. Iskæmi med ikke-obstruerende koronararterier (INOCA) betegner den undergruppe, hvor objektiv myokardieiskæmi er påvist. ANOCA kan forekomme hos op til 70% af patienter, der gennemgår invasiv koronarangiografi, mens der foreligger dokumenteret iskæmi hos cirka 25% af disse patienter. Blandt patienter, der henvises til invasiv angiografi, er ANOCA/INOCA hyppigere hos kvinder og forekommer hos cirka 50–70% af kvinder sammenlignet med 30–50% af mænd.

Mikrovaskulær angina (MVA) er myokardieiskæmi forårsaget af strukturelle eller funktionelle abnormiteter i den koronare mikrocirkulation. Disse abnormiteter kan nedsætte den koronare flowreserve (CFR), reducere den mikrocirkulatoriske konduktans eller medføre abnorm vasokonstriktion af koronare arterioler. Strukturelle og funktionelle mekanismer kan forekomme samtidig.

Den formelle diagnostiske definition af MVA omfatter fire komponenter:

• Symptomer, der tyder på myokardieiskæmi.

• Objektiv evidens for myokardieiskæmi.

• Fravær af obstruerende koronararteriesygdom, defineret som ingen stenose med mere end 50% reduktion af lumendiameteren og/eller FFR >0.80.

• Påvisning af nedsat CFR og/eller inducerbar mikrovaskulær spasme.

Den mikrovaskulære cirkulation kan ikke visualiseres direkte in vivo hos mennesker. Diagnosen afhænger derfor af funktionel vurdering. Koronar mikrovaskulær dysfunktion (CMD) karakteriseres invasivt ved nedsat CFR og øget mikrovaskulær modstand målt med index of microcirculatory resistance (IMR), hyperæmisk mikrovaskulær modstand (HMR) eller mikrovaskulær modstandsreserve (MRR).

Mikrovaskulære endotyper

To overordnede CMD-mønstre er beskrevet:

• Funktionel CMD: Den vaskulære tonus i hvile er generelt normal, men stigningen i den koronare blodgennemstrømning under stress er utilstrækkelig.

• Strukturel CMD: Den vaskulære tonus i hvile er øget, hvilket potentielt afspejler kapillær sjældenhed, fibrose eller venstre ventrikel-hypertrofi. Hypertension, diabetes og forhøjet NT-proBNP forekommer hyppigere ved dette mønster.

Endoteldysfunktion kan bidrage til både mikrovaskulære og epikardielle vasomotoriske forstyrrelser. Endothelial aktivering kan fremme frigivelsen af adhæsionsmolekyler, inflammatoriske cytokiner og vasokonstriktorer, hvilket medfører abnorme vaskulære responser og potentielt øger den fremtidige risiko for obstruerende koronarsygdom.

ANOCA/INOCA er heterogen. Potentielle mekanismer omfatter:

• CMD;

• epikardiel koronar vasospasme;

• mikrovaskulær spasme;

• endoteldysfunktion;

• skjult diffus aterosklerose;

• myokardial brodannelse;

• myokardielle metaboliske abnormiteter; og

• abnorm smerteperception hos patienter uden påviselig iskæmi.

Fravær af obstruerende sygdom er derfor ikke ensbetydende med en benign diagnose. ANOCA/INOCA er forbundet med recidiverende symptomer, nedsat livskvalitet, gentagne hospitalskontakter og angiografier samt øget kort- og langsigtet risiko for kardiovaskulære hændelser.

Klinisk præsentation og symptomer

Symptomerne kan ligne dem ved obstruerende epikardiel koronarsygdom eller vasospastisk angina. Den kliniske præsentation er ikke tilstrækkeligt specifik til at identificere den underliggende mekanisme. Mikrovaskulær, vasospastisk og obstruerende angina kan give overlappende symptommønstre.

Patienter kan præsentere sig med:

• anstrengelsesudløst angina eller anginalignende thorakalt ubehag;

• symptomer, der tyder på myokardieiskæmi trods normale eller ikke-obstruerende koronararterier;

• dyspnø;

• træthed; og

• recidiverende symptomer med nedsat livskvalitet.

Kvinder med mistænkt angina har hyppigere end mænd ikke-anginøse symptomer som dyspnø og træthed samt en højere prævalens af MVA. Symptomerne kan være vedvarende eller episodiske og følger ikke nødvendigvis det klassiske mønster for stabil anstrengelsesangina.

Vasospastisk angina bør mistænkes hos patienter med gentagne episoder med hvileangina, især når symptomerne er ledsaget af transiente ST-segmentforandringer, der svinder ved behandling med nitrater eller calciumantagonister.

Psykosocial stress er også blevet associeret med koronare vasomotoriske forstyrrelser. Hos nogle patienter opstår thorakalt ubehag uden objektiv evidens for iskæmi og kan afspejle abnorm smerteperception eller -sensitivitet.

Udredning og objektiv undersøgelse

Den initiale kliniske vurdering bør afklare, om symptomerne tyder på myokardieiskæmi, og bør vurdere sandsynligheden for obstruerende epikardiel koronarsygdom. Et normalt eller ikke-obstruerende koronarangiogram udelukker ikke myokardieiskæmi eller CMD.

Risikofaktorer og associerede tilstande, der er forbundet med CMD, omfatter:

• rygning;

• høj alder;

• diabetes;

• hypertension;

• dyslipidæmi;

• venstre ventrikel-hypertrofi;

• inflammatoriske sygdomme, herunder systemisk lupus erythematosus og reumatoid artrit;

• infiltrativ hjertesygdom; og

• psykosocial stress.

Lille koronarkardiameter eller reduceret koronar lumenvolumen kan også øge sandsynligheden for CMD.

Det tilgængelige kildemateriale beskriver ikke specifikke fund ved den objektive undersøgelse, som pålideligt kan skelne MVA, CMD eller INOCA fra obstruerende koronarsygdom. Den objektive undersøgelse bidrager derfor til den generelle kardiovaskulære vurdering og evaluering af associerede tilstande, men funktionel koronarundersøgelse er nødvendig for at definere den koronare endotype.

Diagnostisk strategi

Initial erkendelse

Kombinationen af myokardieiskæmi påvist ved funktionel billeddiagnostik og ikke-obstruerende koronararterier ved koronar-CT-angiografi (CCTA) eller invasiv koronarangiografi bør give anledning til overvejelse af ANOCA/INOCA.

Førstelinjeudredning af mistænkte kroniske koronarsyndromer bør baseres på non-invasiv anatomisk eller funktionel billeddiagnostik. CCTA foretrækkes til udelukkelse af obstruerende sygdom og identifikation af ikke-obstruerende koronar aterosklerose. Funktionel billeddiagnostik er nyttig til at korrelere symptomer med myokardieiskæmi, estimere myokardiel viabilitet og vejlede behandlingen.

Når der foreligger en intermediær epikardiel stenose, er den anatomiske sværhedsgrad alene utilstrækkelig til at fastslå funktionel betydning. Invasiv FFR eller iFR bør anvendes, hvor det er relevant. ANOCA/INOCA kan sameksistere med diffus aterosklerose eller intermediære læsioner, som ikke er funktionelt signifikante.

Non-invasiv vurdering af mikrovaskulær funktion

Non-invasive modaliteter kan vurdere koronar eller myokardiel flowreserve, men visualiserer ikke den koronare mikrocirkulation direkte.

PET muliggør kvantificering af den myokardielle blodgennemstrømning i milliliter pr. minut pr. gram myokardium. Myokardiel flowreserve afspejler stigningen i den myokardielle blodgennemstrømning, der fremkaldes af maksimal vasodilatation, typisk med adenosin eller regadenoson. Da mikrocirkulationen er den primære determinant for den vaskulære modstand, giver myokardiel flowreserve en vurdering af de små karers vasodilatatorfunktion.

En MFR under 2.0 betragtes ofte som abnorm ved PET, selv om en tærskelværdi på 2.5 er anvendt hos patienter med ikke-obstruerende CAD. Tærskelværdier varierer afhængigt af billeddiagnostisk metode, og overensstemmelsen mellem modaliteter er kun moderat. Ved transthorakal Doppler indikerer en CFR under 2.5 ved ikke-obstruerende CAD en abnorm mikrocirkulatorisk respons. Andre kilder angiver, at en CFR under 2.0 har lav sensitivitet for CMD, mens anvendelse af en tærskelværdi under 2.5 giver en mere rimelig diagnostisk nøjagtighed.

Hos patienter med kendt ANOCA/INOCA er stress-SPECT eller PET, stress-CMR og stressekkokardiografi fortsat førstelinjeundersøgelser, selv om det diagnostiske udbytte kan være begrænset. Den aktuelle standard for omfattende endotypekarakterisering er fortsat invasiv funktionel koronarundersøgelse.

Invasiv funktionel koronarundersøgelse

Rationalet

Invasiv undersøgelse er den definitive metode til identifikation af mekanismen bag ANOCA/INOCA, fordi ingen tilgængelig teknik visualiserer den koronare mikrocirkulation direkte in vivo.

Undersøgelsen kan omfatte:

• intrakoronare trykmålinger;

• måling af koronar flow;

• vurdering af FFR eller iFR ved epikardielle læsioner;

• CFR;

• IMR, HMR eller MRR;

• acetylkolinprovokation til vurdering af endoteldysfunktion og vasospasme; og

• respons på intrakoronar nitroglycerin og adenosin.

Denne kombinerede tilgang betegnes ofte funktionel koronarangiografi.

Koronar flowreserve

CFR beskriver den koronare cirkulations evne til at øge blodgennemstrømningen under maksimal vasodilatation. Den kan måles med:

• bolustermodilution;

• kontinuerlig termodilution; eller

• Doppler-flowhastighed.

Ved Doppler beregnes CFR som forholdet mellem hyperæmisk og basal flowhastighed. Ved bolustermodilution beregnes den ud fra transittider i baseline og under hyperæmi. Ved kontinuerlig termodilution anvendes forholdet mellem absolut koronar flow under hyperæmi og i hvile.

En nedsat CFR kan skyldes:

• strukturel mikrovaskulær sygdom;

• funktionel mikrovaskulær dysfunktion;

• endoteldysfunktion;

• øget flow i hvile; eller

• samtidig epikardiel sygdom.

CFR bør derfor ikke fortolkes isoleret. En lav værdi kan afspejle nedsat vasodilatationskapacitet, øget flow i hvile eller begge dele.

En Doppler-baseret CFR under 2.5 ved ikke-obstruerende CAD betragtes som abnorm. Tærskelværdier mellem cirka 2.0 og 2.5 er anvendt på tværs af studier og modaliteter, men der findes ingen universel tærskelværdi, som kan anvendes på tværs af modaliteter.

Index of Microcirculatory Resistance

IMR kvantificerer den mikrovaskulære modstand under maksimal hyperæmi. Den beregnes som produktet af det distale koronare tryk under maksimal hyperæmi og den hyperæmiske middeltransittid.

En IMR ≥25 enheder indikerer CMD. Forhøjet IMR er særligt nyttig til identifikation af øget mikrovaskulær modstand, når epikardielle stenoser mangler eller ikke er funktionelt signifikante.

Kontinuerlig termodilution giver større reproducerbarhed end bolustermodilution ved gentagne målinger. Angiografi-afledt IMR kan muliggøre vurdering uden intrakoronar tryktråd.

Andre invasive modstandsmål

Yderligere indeks omfatter:

• HMR: et Doppler-afledt mål; en værdi >2.5 mmHg/cm/s indikerer øget mikrovaskulær modstand.

• MRR: betragtes som abnorm, når den er <2.7.

• CFR: nedsatte værdier indikerer nedsat vasodilatationskapacitet, men identificerer ikke selvstændigt den strukturelle eller funktionelle mekanisme.

En typisk abnorm CMD-profil er således karakteriseret ved nedsat CFR og/eller øget mikrovaskulær modstand, især IMR ≥25.

Acetylkolinprovokation

Epikardiel og mikrovaskulær vasomotorisk funktion kan vurderes med intrakoronar acetylkolin, administreret som en bolus i lav dosis eller som en gradueret infusion efterfulgt af højere doser eller trin, når det er nødvendigt.

Undersøgelsen kan vurdere:

• endoteldysfunktion;

• mikrovaskulær spasme;

• epikardiel koronarpasme; og

• endotelafhængig vasodilatation.

LAD vælges generelt, fordi den forsyner et betydeligt myokardieområde. Undersøgelse af circumflexarterien kan være relevant, når acetylkolin administreres i venstre hovedstamme. Yderligere undersøgelse af højre koronararterie kan overvejes, hvis den initiale undersøgelse er negativ, men den kliniske mistanke fortsat er høj.

Acetylkolin kan medføre klinisk betydende bradykardi på grund af den kolinerge effekt på den atrioventrikulære knude, især når det administreres i højre koronararterie eller en dominant circumflexarterie. Bradykardien kan reduceres ved selektiv administration i LAD, profylaktisk ventrikelstimulation eller reduktion af koncentration eller dosis. Atropin kan antagonisere den bradykarde respons, når det er nødvendigt.

Responsen er hurtigt reversibel. Intrakoronar nitroglycerin kan ophæve acetylkolininduceret spasme og kan også anvendes til vurdering af endoteluafhængig epikardiel vasodilatation.

En positiv test for epikardiel spasme kræver:

• reproduktion af symptomer;

• iskæmiske EKG-forandringer; og

• angiografisk reduktion af koronarlumendiameteren på ≥90%.

Når symptomer og iskæmiske EKG-forandringer opstår uden ≥90% epikardiel lumenkonstriktion, diagnosticeres mikrovaskulær spasme.

Intrakoronare acetylkolinbolusser på op til maksimalt 200 µg er rapporteret som sikre, når de administreres efter en passende protokol. Anvendelse af acetylkolin er parenteral og ikke godkendt, og undersøgelsen bør udføres af en erfaren interventionel kardiolog efter informeret samtykke.

Efter den vasomotoriske undersøgelse anvendes intravenøs adenosin til vurdering af endoteluafhængig vasodilatation og til måling af CFR, IMR, HMR eller MRR. Papaverin kan anvendes, når adenosin er kontraindiceret, men der kræves forsigtighed på grund af risikoen for polymorf ventrikulær takykardi.

Integreret fortolkning af endotype

En forenklet invasiv ramme er vist nedenfor.

De specifikke tærskelværdier og deres fortolkning afhænger af målemetoden. CFR og IMR bør derfor fortolkes i den samlede anatomiske, fysiologiske, symptomatiske og EKG-mæssige kontekst.

Biomarkører og laboratoriefund

Det tilgængelige kildemateriale angiver ikke en rutinemæssig biomarkørprofil for MVA eller INOCA. CMD er blevet associeret med forhøjet NT-proBNP hos patienter med strukturel mikrovaskulær sygdom, især sammenlignet med funktionel CMD, men NT-proBNP præsenteres ikke som et diagnostisk kriterium.

Risikofaktorvurderingen bør omfatte udredning og behandling af hypertension, dyslipidæmi, diabetes og rygning. Kildematerialet angiver ikke yderligere laboratorieundersøgelser eller diagnostiske grænseværdier for disse tilstande ved vurdering af MVA.

Behandling og håndtering

Generelle principper

Behandlingen bør være patientcentreret og multidisciplinær. Målsætningerne er at:

• forbedre symptomer og livskvalitet;

• reducere gentagne kontakter med sundhedsvæsenet;

• behandle endoteldysfunktion og aterosklerotisk risiko;

• forebygge myokardieiskæmi; og

• om muligt reducere kardiovaskulære komplikationer.

Behandlingen bør styres af den identificerede koronare funktionelle endotype og ikke alene af det angiografiske udseende.

Livsstilsrådgivning er indiceret, fordi koronar aterosklerose og endoteldysfunktion er hyppige, selv hos patienter uden obstruerende sygdom. Behandling af hypertension, dyslipidæmi, diabetes og rygning bør følge de relevante kliniske retningslinjer. Anbefalinger om fysisk aktivitet bør være i overensstemmelse med dem, der anvendes ved langvarige kroniske koronarsyndromer.

Evidensgrundlaget for farmakologisk behandling er fortsat begrænset, og der mangler randomiserede studier af mange behandlingsstrategier. En stratificeret antianginøs strategi baseret på invasiv funktionel koronarundersøgelse er blevet associeret med forbedring af angina og livskvalitet sammenlignet med standardbehandling uden stratificering.

Behandling efter endotype

CMD med nedsat CFR og/eller øget IMR

Hos patienter med MVA og nedsat CFR og/eller øget IMR anvendes blandt andet:

• betablokkere;

• calciumantagonister;

• ranolazin; og

• ACE-hæmmere.

Antiiskæmisk behandling bør sigte mod at forebygge efterspørgselsrelateret myokardieiskæmi. Amlodipin eller ranolazin er blevet associeret med forbedret fysisk aktivitetstid i denne situation.

Endoteldysfunktion

ACE-hæmmere bør overvejes til symptomkontrol hos patienter med endoteldysfunktion. Risikofaktormodifikation og forebyggende behandling er fortsat vigtig, fordi endoteldysfunktion kan sameksistere med diffus eller ikke-obstruerende aterosklerose.

Epikardiel eller mikrovaskulær spasme

Calciumantagonister er førstelinjebehandling, når epikardiel eller mikrovaskulær spasme er påvist ved acetylkolinprovokation. De anbefales til symptomkontrol og forebyggelse af iskæmi og potentielt fatale komplikationer.

Ved svær vasospastisk angina kan betydeligt højere doser være nødvendige. Diltiazem kan gives i en dosis på 200 mg to gange dagligt eller øges til op til 960 mg dagligt. Kombinationsbehandling med en non-dihydropyridin-calciumantagonist som diltiazem og et dihydropyridinpræparat som amlodipin kan være nødvendig.

Nitrater bør overvejes for at forebygge recidiverende episoder. Nicorandil, der kombinerer nitratlignende effekt med kaliumkanalaktivering, kan være et alternativ, selv om bivirkninger er hyppige.

Overlappende endotyper

Når mere end én mekanisme er til stede, kan kombinationsbehandling med nitrater, calciumantagonister og andre vasodilatatorer overvejes. Behandlingen bør tilpasses den dokumenterede fysiologi, symptombyrde, blodtryk, hjertefrekvens og tolerabilitet.

Refraktære symptomer

Ranolazin kan anvendes som antianginøs behandling. Den beskrevne mekanisme er forbedring af myocyttens relaksation og den ventrikulære compliance ved reduktion af natrium- og calciumoverbelastning.

Rygmarvsstimulation er en mulighed for patienter, der fortsat har refraktære symptomer trods medicinsk behandling.

En koronar sinussænker kan overvejes på erfarne centre hos patienter med invaliderende angina og obstruerende CAD, der fortsat er refraktær over for optimal medicinsk behandling og revaskularisering. Interventionen præsenteres ikke som rutinebehandling af MVA eller INOCA uden obstruerende sygdom.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger er opsummeret nedenfor.

Forholdet til MINOCA

INOCA skal adskilles fra myokardieinfarkt med ikke-obstruerende koronararterier (MINOCA). MINOCA er en klinisk arbejdsdiagnose hos en patient med symptomer, der tyder på akut koronart syndrom, forhøjet troponin og ingen epikardiel stenose ≥50% ved angiografi.

MINOCA har flere mulige koronare og ikke-koronare årsager. Hvis invasiv angiografi ikke fastslår årsagen, kan yderligere udredning omfatte:

• venstresidig ventrikulografi;

• måling af venstre ventrikels slutdiastoliske tryk;

• undersøgelse af den koronare mikrovaskulatur og vasoreaktivitet;

• intravaskulær billeddiagnostik;

• ekkokardiografi;

• CT; og

• CMR.

CMR er en central undersøgelse og bør udføres så hurtigt som muligt, ideelt under den initiale indlæggelse, når diagnosen fortsat er usikker efter angiografi. Behandlingen bør følge den endelige fastslåede diagnose og ikke den initiale arbejdsdiagnose MINOCA.

Prognose og opfølgning

ANOCA/INOCA er forbundet med øget morbiditet og mortalitet, nedsat livskvalitet, recidiverende angina, gentagne indlæggelser og øget anvendelse af koronarangiografi. Prognosen er heterogen og afhænger af den underliggende endotype.

Nedsat CFR har prognostisk betydning. Hos patienter med angina og angiografisk normal koronar anatomi er nedsat CFR blevet associeret med øget risiko for kardiovaskulære hændelser. Epikardiel vasokonstriktion er blevet associeret med indlæggelse på grund af angina.

Patienter med vedvarende symptomatisk sygdom kræver revurdering af:

• symptombyrde og livskvalitet;

• adhærens og respons på endotypespecifik behandling;

• blodtryk, diabetes, dyslipidæmi og rygning;

• lægemiddelbivirkninger;

• recidiverende hvilesymptomer eller transiente EKG-forandringer; og

• behovet for yderligere funktionel undersøgelse.

En fortsat symptomatisk patient med nedsat livskvalitet trods medicinsk behandling bør gennemgå invasiv funktionel koronarundersøgelse, hvis dette ikke allerede er udført. Det er vigtigt at fastslå endotypen, fordi ubehandlet CMD eller vasospasme kan føre til recidiverende symptomer, gentagne undersøgelser og uhensigtsmæssig eller ineffektiv behandling.

Langtidsopfølgningen bør kombinere symptomstyret antianginøs behandling med kardiovaskulær forebyggelse, livsstilsrådgivning og patientcentreret fælles beslutningstagning.