🚫 In-stent-restenose: Mekanismer og behandling

Definition og klinisk betydning

In-stent-restenose (ISR) er en fornyet forsnævring i en tidligere implanteret koronarstent. Den udgør en form for arteriel hyperplastisk sygdom, der opstår efter perkutan koronarintervention (PCI). I moderne klinisk praksis er ISR fortsat den hyppigste årsag til PCI-svigt, trods den betydeligt lavere incidens med lægemiddelafgivende stents (DES) end med bare-metal-stents (BMS).

Klinisk ISR defineres generelt ved recidiverende symptomer eller iskæmiske hændelser, der kan tilskrives fornyet forsnævring i det stentede segment eller ved dets kanter. Angiografisk restenose er traditionelt blevet beskrevet som en diameterstenose på over 50% ved opfølgning, mens klinisk restenose refererer til recidiverende angina forårsaget af sygdom i det behandlede segment. De kliniske konsekvenser spænder fra asymptomatisk angiografisk sygdom til kronisk koronart syndrom (CCS), akut koronart syndrom (ACS), myokardieinfarkt og fornyet revaskularisering af mållæsionen.

Restenose efter ballonangioplastik adskiller sig mekanistisk fra ISR. Ballonangioplastik kan medføre negativ remodellering og reparativ arteriel kontraktion. En stent fungerer som et stift stillads, der begrænser elastisk tilbageslag og kontraktion; sygdom i stenten drives derfor overvejende af vævsophobning i det stentede segment snarere end af negativ remodellering.

Patofysiologi

Neointimal hyperplasi

Den primære mekanisme ved ISR er neointimal hyperplasi efter beskadigelse af karvæggen. PCI og stentimplantation medfører lokal karskade og udløser en vedvarende inflammatorisk og reparativ respons. Proliferation og ophobning af væv i stenten reducerer gradvist lumen.

Stentstilladset forhindrer den eksterne kontraktion, der karakteriserer restenose efter ballonangioplastik. Den biologiske respons foregår derfor primært gennem intimal fortykkelse. DES frigiver antiproliferative og antiinflammatoriske stoffer fra stentens overflade og har reduceret denne proces betydeligt sammenlignet med BMS.

Neoaterosklerose

Neoaterosklerose er en senere patologisk proces, hvor lipidfyldte skummakrofager ophobes i neointima. Den kan ledsages af dannelse af nekrotisk kerne og forkalkning. Neoaterosklerose kan bidrage til både ISR og stenttrombose.

Optisk kohærenstomografi (OCT) er aktuelt den bedst egnede billeddiagnostiske metode til påvisning af neoaterosklerose, selv om opløsningen ikke konsekvent tillader identifikation af skummakrofager. Forekomsten af neoaterosklerose bidrager til at forklare, hvorfor ISR og andre stentrelaterede hændelser kan opstå lang tid efter den initiale intervention.

Mekaniske mekanismer

Mekaniske abnormaliteter kan udløse eller vedligeholde ISR. Vigtige mekanismer omfatter:

• Utilstrækkelig stentekspansion

• Stentmalapposition

• Stentfraktur eller -kollaps

• Residual randdissektion

• Utilstrækkelig læsionsforberedelse

• Vedvarende stenose i det behandlede segment

Mekaniske faktorer er særligt vigtige, fordi korrektion af det underliggende problem er nødvendig for at opnå et holdbart behandlingsresultat. Intrakoronar billeddiagnostik anbefales for at fastlægge mekanismen frem for udelukkende at basere sig på angiografi.

Faktorer forbundet med restenose

Risikoen for restenose efter implantation af en metallisk stent øges ved:

• Lille referencekardiameter

• Lille lumendiameter efter proceduren

• Høj grad af residual stenose

• Stor læsionslængde

• Diabetes

• Ubehandlet randdissektion

DES har reduceret restenose sammenlignet med BMS, og nyere generationer af DES har forbedret resultaterne yderligere. Klinisk betydende ISR kan dog fortsat forekomme efter DES-implantation.

Klinisk præsentation og symptomer

Det kliniske spektrum ved ISR er bredt:

• Mange patienter forbliver asymptomatiske.

• Den hyppigste symptomatiske præsentation er CCS, sædvanligvis med recidiverende angina.

• Omkring en femtedel af klinisk erkendte ISR-præsentationer er ACS.

• ISR kan lejlighedsvis være forbundet med myokardieinfarkt.

• Præsentationen kan også være en iskæmisk hændelse, der kræver fornyet revaskularisering af mållæsionen.

Sammenlignet med stenttrombose præsenterer ISR sig oftere som stabil eller kronisk recidiverende iskæmi. Stenttrombose viser sig derimod sædvanligvis som ACS og kræver akut behandling.

Tidspunktet for symptomdebut kan bidrage til den kliniske fortolkning. Klinisk restenose efter PCI udvikles generelt i løbet af de første 6–9 måneder, selv om ISR og neoaterosklerotisk sygdom kan manifestere sig senere. Andre sene hændelser efter PCI kan skyldes progression eller ruptur af aterosklerotisk plak fjernt fra det behandlede segment og bør ikke automatisk tilskrives ISR.

Udredning og objektiv undersøgelse

Udredningen begynder med afklaring af det aktuelle syndrom og sammenligning med patientens symptomer før PCI. Recidiverende anstrengelsesudløst angina tyder på klinisk betydende restenose, mens en ACS-præsentation kræver akut vurdering med henblik på stenttrombose, ISR eller en anden culprit-læsion.

Kildematerialet indeholder ikke en detaljeret protokol for den objektive undersøgelse ved ISR. Objektive fund bør derfor fortolkes i sammenhæng med det kliniske syndrom, med særlig opmærksomhed på tegn på akut iskæmi eller hæmodynamisk påvirkning ved mistanke om ACS.

Diagnostisk udredning

Koronarangiografi

Koronarangiografi fastslår tilstedeværelsen, lokalisationen og den tilsyneladende sværhedsgrad af den fornyede forsnævring. Den kan påvise:

• Fokal ISR i stenten

• Diffus forsnævring i stenten

• Sygdom ved stentens kanter

• Associerede komplekse læsioner

• Andre potentielle culprit-læsioner

• Stenttrombose eller en alternativ forklaring på ACS

Angiografi alene identificerer muligvis ikke den underliggende mekanisme. Radiologisk stentfremhævelse anbefales, hvor det er tilgængeligt, særligt ved mistanke om stentintegritetsproblemer eller stentfraktur.

Intrakoronar billeddiagnostik

Intrakoronar billeddiagnostik er central for mekanismebaseret behandling. Intravaskulær ultralyd (IVUS) og OCT kan vurdere stentekspansion, apposition, integritet, komplikationer ved stentkanterne og vævskarakteristika ved restenosen.

Retningslinjeanbefalinger støtter anvendelsen af IVUS til påvisning af stentrelaterede mekaniske problemer, der fører til restenose, og betragter IVUS som en rimelig metode til bestemmelse af mekanismen ved stentrestenose. IVUS kan også overvejes ved udredning af mekanismen bag stenttrombose. IVUS eller OCT bør overvejes hos udvalgte patienter med henblik på optimering af stentimplantationen.

OCT er særligt nyttig til identifikation af neoaterosklerose, selv om opløsningen ikke konsekvent er tilstrækkelig til at påvise skummakrofager.

Adskillelse af ISR fra stenttrombose

Patienter med stenttrombose præsenterer sig sædvanligvis med ACS. Akut invasiv koronarangiografi er indiceret for at bekræfte diagnosen og iværksætte behandling. Når den koronare flow er gendannet, bør der udføres intrakoronar billeddiagnostik for at identificere mekanisk svigt.

Adskillelsen er klinisk vigtig, fordi stenttrombose kræver akut gendannelse af koronar flow og behandling i henhold til ACS-retningslinjer, mens behandling af ISR rettes mod det stenoserede segment og dets mekanisme.

Biomarkører og laboratoriefund

Kildematerialet beskriver ikke en specifik biomarkørprofil ved ukompliceret ISR.

Når ISR er forbundet med myokardieinfarkt, kan hændelsen opfylde kriterierne for PCI-relateret type 4c-myokardieinfarkt. Dette defineres ved fokal eller diffus restenose eller en kompleks læsion i infarktområdet uden anden angiografisk forklaring, såsom en anden culprit-læsion eller trombe, kombineret med en stigning og/eller et fald i hjertetroponin over den øvre referencegrænse ved 99-percentilen efter de kriterier, der anvendes for type 1-myokardieinfarkt.

Behandling og håndtering

Generelle principper

Indikationen for behandling af ISR er den samme som ved nativ koronarsygdom. Behandlingen bør baseres på den kliniske præsentation, læsionens betydning og den underliggende mekanisme.

Behandlingen bør fokuseres på det stenoserede segment. Holdbar behandling kræver både læsionsforberedelse og korrektion af mekaniske abnormaliteter, hvor sådanne foreligger. Gentagen behandling uden identifikation af årsagen til ISR kan medføre recidiverende sygdom.

Læsionsforberedelse

De tilgængelige strategier til læsionsforberedelse, som er beskrevet i kildematerialet, omfatter:

• Ballondilatation med ultrahøjt tryk

• Intravaskulær litotripsi

• Rotationsaterektomi

Den passende teknik afhænger af mekanismen og morfologien i det restenotiske segment. Læsionsforberedelse er særligt relevant, når utilstrækkelig ekspansion, forkalkning eller modstandsdygtigt væv begrænser tilstrækkelig ekspansion.

Angioplastik med lægemiddelbelagt ballon

Angioplastik med lægemiddelbelagt ballon (DCB) tilfører antiproliferativ behandling uden at tilføje endnu et permanent metallag. Dette er klinisk relevant, fordi gentagen DES-implantation kan skabe to eller flere metallag i arterien og har givet anledning til bekymring for efterfølgende stenttrombose.

DCB-angioplastik og gentagen DES-implantation var tilsvarende effektive og sikre ved BMS-ISR i de citerede data. Ved DES-ISR var DCB-angioplastik mindre effektiv end gentagen implantation af paclitaxel-DES i de indledende sammenligninger, der er beskrevet. Ved 10-årsopfølgning blev der imidlertid ikke observeret forskel i kliniske endepunkter mellem DCB-angioplastik og DES-implantation, og begge var mere effektive end ballonangioplastik alene til forebyggelse af revaskularisering af mållæsionen. Everolimus-DES var forbundet med bedre langtidsresultater end lægemiddelbelagte balloner.

En yderligere sammenligning af behandling med paclitaxelbelagt ballon og ballonangioplastik alene ved ISR, der involverede enten BMS eller DES, viste lavere svigt af målkaret efter 1 år med den lægemiddelbelagte ballon. Den samme analyse rapporterede færre myokardieinfarkter i målkaret og ingen stenttromboser i gruppen med lægemiddelbelagt ballon, mens der forekom stenttrombose i ballonangioplastikgruppen. Disse resultater understøtter DCB-behandling som en vigtig mulighed, selv om behandlingsvalget fortsat afhænger af læsionens mekanisme, den tidligere anvendte stenttype, anatomien og muligheden for at opnå tilstrækkelig læsionsforberedelse.

Gentagen DES-implantation

Gentagen DES-implantation er indiceret, når mekanisk svigt omfatter:

• Stentfraktur

• Stentkollaps

• Residual randdissektion

DES-implantation kan også vælges efter passende læsionsforberedelse ved recidiverende ISR. Everolimus-DES har vist bedre langtidsresultater end lægemiddelbelagte balloner i de citerede data.

Gentagen stentning bør ikke træde i stedet for korrektion af en underliggende mekanisk abnormalitet. Utilstrækkelig ekspansion eller malapposition bør især først behandles med passende ballonbehandling eller andre metoder til læsionsforberedelse.

Højtryksballondilatation

Højtryksdilatation med non-compliant ballon er indiceret ved:

• Utilstrækkelig stentekspansion

• Stentmalapposition

Denne tilgang retter sig direkte mod utilstrækkelig stentekspansion eller manglende kontakt med karvæggen. Intrakoronar billeddiagnostik bør anvendes til at identificere og dokumentere det mekaniske problem samt til at styre optimeringen.

Håndtering af stenttrombose

Da de fleste patienter med stenttrombose præsenterer sig med ACS, bør de behandles i henhold til gældende ACS-retningslinjer. Akut invasiv koronarangiografi er nødvendig for diagnose og behandling. Efter gendannelse af flow bør intrakoronar billeddiagnostik identificere mekanismen, herunder mulig stentfraktur, kollaps, utilstrækkelig ekspansion, malapposition eller randdissektion.

Kildematerialet identificerer utilstrækkelig adherence eller hyporespons på trombocythæmmende behandling som hyppige medvirkende faktorer sammen med anatomiske og mekaniske faktorer. Tidligt ophør med dobbelt trombocythæmmende behandling efter DES-implantation er forbundet med øget risiko for sen stenttrombose. Nyere generationer af DES har reduceret stenttrombose og restenose sammenlignet med tidligere generationer og BMS, og kortere varighed af dobbelt trombocythæmmende behandling kan være mulig under udvalgte omstændigheder; den præcise varighed er ikke angivet i kildematerialet for behandling af koronar ISR.

Lægemidler og trombocythæmmende behandling

Kildematerialet angiver ikke specifikke lægemiddeldoser til behandling af ISR.

Trombocythæmmende behandling er central i forebyggelsen af stenttrombose. Kombinationen af acetylsalicylsyre og en P2Y12-hæmmer udgør dobbelt trombocythæmmende behandling. Manglende adherence eller nedsat respons på trombocythæmmende behandling kan bidrage til stenttrombose. Tidligt ophør efter DES-implantation øger risikoen, selv om nyere generationer af DES har reduceret denne risiko og kan muliggøre kortere behandlingsvarighed hos udvalgte patienter.

Lægemiddelafgivende stents indeholder antiproliferative stoffer, og lægemiddelbelagte balloner tilfører lokal antiproliferativ behandling uden implantation af endnu et stentlag. Kildematerialet angiver ikke specifikke doser af trombocythæmmende lægemidler, behandlingsvarighed for en bestemt ISR-intervention eller strategier for laboratorietestning af trombocytrespons.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger vedrørende ISR og relateret PCI-svigt er opsummeret nedenfor.

Indikationen for behandling af ISR følger de samme principper som ved nativ koronarsygdom. Behandlingsbeslutninger bør derfor omfatte symptomer, iskæmi, den kliniske præsentation, læsionsmorfologien og den proceduremæssige gennemførlighed.

Forebyggelse af ISR og PCI-svigt

Forebyggelse afhænger af passende stentvalg, tilstrækkelig læsionsforberedelse, komplet deployment og korrektion af komplikationer ved stentkanterne. DES har markant reduceret restenose sammenlignet med BMS, og nyere generationer af DES har forbedret resultaterne yderligere.

Mekanisk optimering er særligt vigtig. Utilstrækkelig ekspansion, malapposition, fraktur, kollaps og ubehandlet randdissektion kan bidrage til recidiverende stenose eller trombose. Intrakoronar billeddiagnostik kan identificere disse problemer og bidrage til optimering af implantationen.

Adherence til trombocythæmmende behandling er vigtig for forebyggelse af stenttrombose. Risikoen for sen trombose øges, når dobbelt trombocythæmmende behandling seponeres for tidligt. Moderne DES har reduceret behovet for ensartet langvarig behandling, men den passende varighed afhænger fortsat af den kliniske og proceduremæssige kontekst.

Prognose og opfølgning

Klinisk recidiv som følge af restenose er mindre hyppigt efter DES end efter tidligere PCI-strategier. De citerede data om sene resultater beskriver kliniske recidivrater på cirka 3–5% efter DES-implantation sammenlignet med 10–20% efter stentimplantation generelt og 20–30% efter ballonangioplastik i det første år. En anden kilde rapporterer, at klinisk in-DES-restenose kan forekomme hos op til 10% inden for de første 10 år efter implantation, hvilket afspejler forskelle i definitioner, populationer og opfølgningsmetoder.

ISR opstår generelt i løbet af de første 6–9 måneder efter PCI, men neoaterosklerose og sen stentrelateret sygdom kan opstå senere. Langtidsrelaterede hændelser kan også skyldes progression af aterosklerose eller plakruptur på steder fjernt fra den behandlede læsion. Recidiverende symptomer kræver derfor en ny diagnostisk vurdering frem for en antagelse om, at den oprindelige stent er årsagen.

Kildematerialet definerer ikke en specifik rutinemæssig kontrolplan for koronar ISR. Opfølgningen bør være klinisk styret med fornyet vurdering ved recidiverende symptomer eller iskæmiske hændelser samt anvendelse af koronarangiografi og intrakoronar billeddiagnostik ved mistanke om restenose, stenttrombose eller en mekanisk komplikation. Efter behandling er billeddiagnostisk bekræftelse af tilstrækkelig ekspansion og korrektion af den udløsende abnormalitet vigtig for at optimere behandlingens holdbarhed.