🚫 Hypertriglyceridæmi: behandling og kardiovaskulær risiko

Definition og patofysiologi

Hypertriglyceridæmi (HTG) defineres som en øget koncentration af cirkulerende triglycerider. Både fastende og ikke-fastende målinger giver prognostiske oplysninger om den kardiovaskulære risiko.

Grænseværdierne varierer mellem de forskellige retningslinjesystemer:

Triglyceridrige lipoproteiner, remnant-lipoproteiner og insulinresistens er associeret med aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), særligt ved perifer arteriesygdom. Sammenhængen mellem triglyceridkoncentrationer og aortasygdom er mindre klart defineret, selv om triglycerider kan bidrage til udvikling og progression af aortapatologi.

Svær HTG, særligt når den er forbundet med kylomikronæmi, har en velbeskrevet observationsmæssig sammenhæng med akut pankreatitis. Ingen kliniske studier har definitivt fastslået, at farmakologisk reduktion af triglycerider forebygger pankreatitis; behandling anses ikke desto mindre generelt for relevant, når triglycerider overstiger 500 mg/dL, for at reducere denne risiko. Konsekvenserne af selve kylomikronæmien for ASCVD er fortsat usikre, mens moderat HTG, cirka 150–500 mg/dL, er forbundet med øget ASCVD-risiko. Behandlingen i dette interval fokuserer derfor primært på forebyggelse af ASCVD og reduktion af LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B.

Årsager og sekundære bidragende faktorer

Udredning for sekundære bidragende faktorer er et afgørende første skridt. Anerkendte årsager omfatter:

• Diabetes og insulinresistens

• Thyroideasygdom

• Nyresygdom

• Overdrevent alkoholforbrug

• Diæter med højt indhold af kulhydrat eller fedt

• Glukokortikoider

• Betablokkere

• Østrogenbehandling

• Visse antiretrovirale behandlinger

• Posttransplantationsmedicin, herunder kortikosteroider, ciclosporin og sirolimus

Ved transplantation kan kortikosteroider fremme insulinresistens, syntese af frie fedtsyrer og produktion af very-low-density lipoprotein. Ciclosporin øger LDL-kolesterol, delvis ved at reducere tilgængeligheden af LDL-receptorer. Tacrolimus synes at have mindre ugunstig effekt på lipiderne. Sirolimus kan medføre en særlig udtalt stigning i triglycerider, herunder dosisrelaterede stigninger.

Hos personer, der lever med hiv, kan antiretroviral behandling bidrage til HTG. Reduktion af alkohol- og kulhydratindtaget samt overvejelse af skift til antiretrovirale lægemidler med mindre ugunstige lipideffekter kan forbedre triglyceridkoncentrationerne, forudsat at den virale suppression opretholdes. Skift af antiretroviral behandling anbefales ikke hos personer med tidligere virologisk svigt, hvis det indebærer risiko for tab af suppression.

Klinisk præsentation og symptomer

Kildematerialet beskriver ikke specifikke symptomer eller fysiske manifestationer ved HTG. Moderat HTG omtales primært som en markør for kardiovaskulær risiko, mens svær HTG er klinisk vigtig på grund af sammenhængen med akut pankreatitis.

Udredning og objektiv undersøgelse

Udredningen bør afklare:

• Triglyceridkoncentrationen, og om prøven blev taget fastende eller ikke-fastende.

• Tilstedeværelsen af ASCVD, perifer arteriesygdom eller aortasygdom.

• Sekundære årsager, især diabetes, thyroideasygdom, nyresygdom, overdrevent alkoholforbrug, kostfaktorer og relevante lægemidler.

• Den kardiovaskulære risikokategori og tilstrækkeligheden af den LDL-C-sænkende behandling.

• Ved svær primær HTG, om der er behov for specialiseret lipidudredning.

En omfattende kardiovaskulær vurdering bør omfatte gennemgang af modificerbare risikofaktorer og associeret sygdom. Det leverede materiale angiver ikke en specifik protokol for den objektive undersøgelse eller karakteristiske undersøgelsesfund.

Diagnostik og laboratoriefund

Lipidvurdering

Triglyceridkoncentrationer bør fortolkes sammen med LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B, særligt ved moderat HTG, hvor behandlingsprioriteterne er rettet mod reduktion af ASCVD-risiko og sænkning af aterogene lipoproteiner.

Både fastende og ikke-fastende triglyceridresultater er informative. Vedvarende forhøjede værdier bør føre til udredning for sekundære årsager og gennemgang af efterlevelsen af livsstils- og lipidsænkende behandling.

Supplerende laboratorieudredning

Kildematerialet identificerer diabetes, thyroideasygdom og nyresygdom som vigtige sekundære bidragende faktorer, men foreskriver ikke et specifikt laboratoriesæt. Det angiver også, at monitorering af kreatinfosfokinase og leverenzymer er relevant, når et statin kombineres med et fibrat hos personer, der får antiretroviral behandling.

Kardiovaskulær risiko forbundet med hypertriglyceridæmi

Triglycerider over 1.7 mmol/L (150 mg/dL) er forbundet med øget kardiovaskulær risiko. Farmakologisk triglyceridsænkende behandling er dog generelt forbeholdt højrisikopatienter med koncentrationer over 2.3 mmol/L (200 mg/dL), som fortsat er forhøjede trods livsstilsintervention.

Evidensen for fibrater ved kardiovaskulær forebyggelse er begrænset. Ved perifer arteriesygdom påviste fibrater ingen fordel frem for placebo med hensyn til større uønskede kardiovaskulære hændelser eller koronare og cerebrovaskulære udfald. Rutinemæssig anvendelse af fibrater alene med henblik på kardiovaskulær forebyggelse anbefales derfor ikke i den leverede vejledning.

Icosapent ethyl har vist reduktioner i kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med HTG, selv om den specifikke effekt ved perifer arterie- og aortasygdom fortsat ikke er undersøgt.

Behandlingsprincipper

Livsstils- og kostintervention

Alle patienter med HTG bør modtage intensiv rådgivning om livsstil og kost. Centrale tiltag omfatter:

• Reduktion af et overdrevent alkoholindtag

• Reduktion af et for højt indtag af kulhydrater og fedt

• Optimering af kropsvægten

• Regelmæssig fysisk aktivitet

• Forbedret glykæmisk kontrol ved diabetes eller insulinresistens

• Korrektion af andre modificerbare kardiovaskulære risikofaktorer

Hos personer, der lever med hiv, bør kalorierestriktion og motion anvendes med henblik på at nærme sig idealvægten. Styrketræning er forbundet med lavere fastende triglycerider og mindre fedtvævsmasse samt øget muskelmasse, selv om livsstilstiltag alene ofte ikke opnår tilstrækkelig lipidkontrol.

Behandling af sekundære årsager

Sekundære bidragende faktorer bør aktivt identificeres og behandles. Dette omfatter:

• Forbedring af diabeteskontrollen

• Håndtering af thyroideasygdom

• Behandling af nyresygdom

• Gennemgang af glukokortikoider, betablokkere, østrogenbehandling og andre potentielt bidragende lægemidler

• Reduktion af alkoholforbruget

• Gennemgang af kostens indhold af kulhydrater og fedt

• Overvejelse af ændring af antiretroviral behandling eller transplantationsbehandling, når det er klinisk sikkert

LDL-C-fokuseret behandling

Statinbehandlingen bør optimeres hos patienter med HTG. Ved moderat HTG er reduktion af LDL-C, non-HDL-C og apolipoprotein B fortsat central for forebyggelse af ASCVD.

Fibrater er primært triglyceridsænkende lægemidler og kan øge HDL-C, men rutinemæssig anvendelse til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser understøttes ikke af den tilgængelige evidens. Ved svær HTG kan et fibrat eller et omega-3-fedtsyrepræparat tillægges livsstilstiltag og optimeret statinbehandling.

Svær hypertriglyceridæmi

Når triglycerider overstiger 500 mg/dL, anses intervention generelt for relevant for at reducere risikoen for pankreatitis. Behandlingen omfatter kostændringer, afholdenhed fra alkohol, behandling af diabetes og optimering af statinbehandlingen. Fibrater eller omega-3-fedtsyrer kan tillægges.

Når triglycerider overstiger 10 mmol/L (900 mg/dL), bør triglyceriderne reduceres gennem kombinerede tiltag, herunder farmakologisk behandling, alkoholrestriktion, diabetesbehandling og seponering af østrogenbehandling, hvor det er relevant. Ved svær primær HTG bør henvisning til en lipidolog overvejes.

Farmakologisk behandling

Statiner

Statiner er den primære farmakologiske behandling til reduktion af ASCVD-risiko hos patienter med HTG. Behandlingen bør optimeres, før yderligere triglyceridrettet behandling overvejes.

Hos personer, der lever med hiv, skal valg af statin tage højde for interaktioner med antiretroviral behandling:

• Pravastatin og fluvastatin giver færre interaktionsproblemer, men er mindre potente med hensyn til LDL-C-reduktion.

• Rosuvastatin og atorvastatin er egnede, når der kræves højintensiv LDL-C-reduktion, men dosisjustering kan være nødvendig.

• Ved ritonavirforstærkede proteasehæmmere såsom atazanavir eller lopinavir bør atorvastatin ikke overstige 40 mg/dag, og rosuvastatin bør ikke overstige 10 mg/dag.

• Lovastatin og simvastatin er kontraindicerede sammen med proteasehæmmere og efavirenz på grund af risikoen for overdreven statineksponering og rhabdomyolyse.

• Pitavastatin har et begrænset potentiale for lægemiddelinteraktioner, fordi det gennemgår glukuronidering. I et studie af kardiovaskulære udfald hos personer med hiv blev pitavastatin administreret i en dosis på 4 mg/dag.

• Ezetimib er en mulighed for patienter med statinintolerans og kan tillægges hos patienter med meget høj risiko, som ikke opnår tilstrækkelig LDL-C-reduktion.

• Bempedoinsyre er en anden mulighed ved statinintolerans; det leverede materiale angiver en 21 % større LDL-C-reduktion end placebo og en 13 % reduktion i større uønskede kardiovaskulære hændelser i en population uden hiv.

• Galdesyrebindere anbefales ikke ved hiv, da de kan øge triglycerider, og deres effekt på absorptionen af antiretrovirale lægemidler ikke er tilstrækkeligt undersøgt.

• PCSK9-hæmmere kan give en betydelig LDL-C-reduktion uden statinrelaterede lægemiddelinteraktioner. I et randomiseret studie med personer med hiv reducerede evolocumab LDL-C med 57 % over 24 uger; LDL-C under 70 mg/dL blev opnået hos 73 % af de patienter, der fik evolocumab, sammenlignet med 8 % af dem, der fik placebo.

Icosapent ethyl

Icosapent ethyl er en oprenset ethylester af eicosapentaensyre. Det kan overvejes sammen med statinbehandling hos højrisiko- eller meget højrisikopatienter, hvis fastende triglycerider fortsat ligger mellem 135 og 499 mg/dL (1.52–5.63 mmol/L).

Retningslinjeanbefalingen er:

Andre retningslinjer beskriver en dosis icosapent ethyl på 2–4 g/dag. I det studie af kardiovaskulære udfald, der er citeret i kildematerialet, var behandlingsregimet 2 g to gange dagligt som tillægsbehandling til statiner.

Hos patienter med hiv har omega-3-fedtsyrer generelt ingen vigtige lægemiddelinteraktioner, selv om visse fiskeoliepræparater kan øge LDL-C beskedent. Icosapent ethyl har vist kardiovaskulær effekt hos personer med kardiovaskulær sygdom eller diabetes og andre kardiovaskulære risikofaktorer med fastende triglycerider på 150–499 mg/dL.

Fibrater

Fibrater sænker triglycerider og kan øge HDL-C, men evidensen for reduktion af kardiovaskulære hændelser er begrænset. De anbefales ikke rutinemæssigt til kardiovaskulær forebyggelse og viste ingen fordel frem for placebo i den evidens ved perifer arteriesygdom, der er sammenfattet i kildematerialet.

De kan ikke desto mindre overvejes ved svær HTG, særligt når behandlingsmålet er reduktion af triglycerider og mindskelse af risikoen for pankreatitis. Hos personer med hiv kan fibrater interagere med statiner og visse antiretrovirale behandlinger. Hos patienter, der får statin, fibrat og antiretroviral behandling, bør leverenzymer og kreatinfosfokinase monitoreres.

Omega-3-fedtsyrer

Omega-3-fedtsyrer kan tillægges ved svær HTG. Hos patienter med hiv sænker fiskeoliepræparater triglycerider og har generelt få vigtige lægemiddelinteraktioner, selv om visse præparater kan øge LDL-C beskedent.

Volanesorsen

Volanesorsen kan overvejes ved familiært kylomikronæmisyndrom med svær HTG:

Andre lægemidler

PCSK9-hæmmere er primært LDL-C-sænkende lægemidler og ikke standardbehandling målrettet triglycerider. Det leverede materiale anfører dem blandt de tilgængelige farmakologiske interventioner til behandling af triglycerider, men angiver ingen specifik triglyceridindikation eller dosis.

Lipidsænkende nutraceutika kan i praksis understøtte behandlingsadhærens eller opnåelse af LDL-C-målværdier, men der er ikke citeret nogen udfaldsstudier, som dokumenterer forebyggelse af kardiovaskulær morbiditet eller mortalitet.

Særlige kliniske situationer

Diabetes og koronarsygdom

Patienter med diabetes og etableret koronarsygdom kræver omfattende risikofaktorbehandling, herunder livsstilsintervention og behandling af adipositas, hypertension og dyslipidæmi. Hos patienter med type 2-diabetes og koronarsygdom anbefales SGLT2-hæmmere og/eller GLP-1-receptoragonister for at reducere kardiovaskulære hændelser.

Kronisk nyresygdom og diabetes

Patienter med diabetes og kronisk nyresygdom får progressivt øget kardiovaskulær risiko, efterhånden som den estimerede glomerulære filtrationsrate falder. Statinbaseret behandling reducerer større aterosklerotiske hændelser, men bremser ikke i væsentlig grad progressionen af kronisk nyresygdom.

Målet er at opnå den størst muligt sikkert opnåelige absolutte reduktion i LDL-C. Intensiv LDL-C-sænkning med statiner alene eller sammen med ezetimib har vist sig sikker i de beskrevne CKD-populationer. Evolocumab bevarer sin LDL-C-sænkende effekt ved CKD-stadium G3, og de kardiovaskulære fordele synes ikke at være modificeret af den estimerede glomerulære filtrationsrate ved baseline.

Hjerteinsufficiens

Lave kolesterolniveauer ved hjerteinsufficiens er forbundet med øget mortalitet. Initiering af lipidsænkende behandling anbefales ikke ved hjerteinsufficiens uden en tvingende indikation. Dette princip adskiller sig fra behandling af etableret ASCVD eller en anden klar indikation for lipidsænkende behandling.

Hjertetransplantation

Efter transplantation stiger total-kolesterol, LDL-kolesterol og triglycerider typisk efter cirka tre måneder, efterfulgt af et vist fald i det efterfølgende år. Kortikosteroider, ciclosporin, sirolimus og andre transplantationslægemidler kan bidrage.

Statiner er fortsat grundstenen i behandlingen og bør administreres uafhængigt af LDL-niveauet hos hjertetransplanterede. Kildematerialet forbinder statinbehandling med forbedret etårsoverlevelse og beskriver fordele ved pravastatin og simvastatin med hensyn til overlevelse, sværhedsgrad af afstødning og kardial allograft-vaskulopati. PCSK9-hæmmere er rapporteret som sikre og effektive til LDL-sænkning, selv om der fortsat er behov for udfaldsstudier.

Retningslinjebaserede behandlingstærskler

En praktisk syntese af de leverede anbefalinger er vist nedenfor:

Prognose og opfølgning

Moderat HTG er forbundet med øget ASCVD-risiko, mens svær HTG er forbundet med risiko for pankreatitis, særligt i forbindelse med kylomikronæmi. Den præcise effekt af triglyceridsænkning på forebyggelse af pankreatitis er fortsat ikke dokumenteret i kliniske studier, men intervention ved høje koncentrationer anses for relevant klinisk praksis.

Ved opfølgning bør følgende revurderes:

• Koncentrationer af triglycerider, LDL-C, non-HDL-C og, hvor det anvendes, apolipoprotein B

• Efterlevelse af kost- og livsstilstiltag

• Alkoholindtag

• Glykæmisk kontrol

• Thyroideasygdom og nyresygdom

• Medikamentelt betingede sekundære årsager

• Lægemiddelinteraktioner

• Leverenzymer og kreatinfosfokinase ved anvendelse af statin-fibrat-kombinationer sammen med antiretroviral behandling

• Tegn på progression af ASCVD eller pankreatitis

Hos patienter med vedvarende svær eller primær HTG bør specialiseret lipidvurdering overvejes. Hos transplantationsmodtagere og patienter, der får komplekse behandlinger, bør lipidbehandlingen integreres med overvågning for kardiovaskulære komplikationer og koordineres mellem de relevante specialteams.