🚫 Hypertension: Initial kombinationsbehandling og valg af lægemidler

Definition og behandlingsmæssig begrundelse

Hypertension er en væsentlig risikofaktor for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom og bidrager til mikrovaskulære og makrovaskulære komplikationer. Tilstanden er ofte klinisk asymptomatisk, hvilket fremmer både patientens og klinikerens behandlingsinerti og bidrager til utilstrækkelig langtidskontrol.

Behandlingsmålet er en individualiseret reduktion af blodtrykket, der er tilstrækkelig til at reducere den kardiovaskulære risiko, samtidig med at tolerabilitet og daglig funktion bevares. Beslutningerne bør omfatte det bekræftede blodtryksniveau, den absolutte kardiovaskulære risiko, komorbiditet, skrøbelighed, den forventede behandlingsgevinst og patientens præferencer.

Kildematerialet beskriver hypertension med forskellige tærskelværdier i internationale retningslinjer. Én model definerer bekræftet hypertension som et blodtryk, der vedvarende ligger over 130/80 mmHg ved mere end to målinger foretaget på forskellige tidspunkter, mens europæiske anbefalinger om initial kombinationsbehandling primært refererer til bekræftet blodtryk ≥140/90 mmHg. Blodtryksmål bør derfor individualiseres inden for rammerne af den relevante retningslinje.

Kombinationsbehandling bygger på de komplementære virkningsmekanismer hos lægemidler fra forskellige klasser. Ved at påvirke mere end én patofysiologisk mekanisme sænker kombinationer generelt blodtrykket mere effektivt end blot at øge dosis af ét lægemiddel. De kan også muliggøre lavere doser af de enkelte komponenter, hvilket potentielt begrænser bivirkninger og fremmer adherence. Behandlingsresponsen er imidlertid heterogen, og nogle patienter kan have gavn af en mere individualiseret strategi for valg af behandling.

Hvornår farmakologisk behandling skal iværksættes

Livsstilsintervention er en væsentlig del af behandlingen. Hos voksne med forhøjet blodtryk bør ikke-farmakologisk behandling iværksættes aktivt. Voksne med blodtryk ≥140/90 mmHg bør tilbydes både livsstilsintervention og antihypertensiv lægemiddelbehandling. Ved grad 1-hypertension har farmakologisk behandling vist kardiovaskulær gevinst, men hos yngre personer med lav korttidsrisiko bør den forventede livstidsgevinst overvejes og drøftes.

Når blodtrykket ligger mere end 20/10 mmHg over behandlingsmålet, bør livsstilsintervention og farmakologisk behandling iværksættes samtidig. Hos patienter med en bekræftet behandlingsindikation, men med blodtryk i intervallet 120–139/70–89 mmHg, har ledsagende indikationer og den samlede kardiovaskulære risiko betydning for, om medicinsk behandling skal føjes til livsstilsinterventionen.

Initial monoterapi kan være passende, når blodtrykket ligger tæt på målet og forventes at nå målet med ét lægemiddel. Det kan også være at foretrække hos patienter i alderen ≥85 år, patienter med symptomatisk ortostatisk hypotension, moderat til svær skrøbelighed eller meget gamle eller skrøbelige patienter, som muligvis ikke tåler en hurtig blodtrykssænkning.

Initial kombinationsbehandling

Generel strategi

For de fleste voksne med bekræftet hypertension anbefales initial behandling med to lægemidler. Europæiske retningslinjer giver denne strategi en klasse I-anbefaling med evidensniveau B hos patienter med blodtryk ≥140/90 mmHg, med vigtige undtagelser ved høj alder, skrøbelighed, ortostatiske symptomer og blodtryk tæt på målet.

Kombinationsbehandling i lav dosis medfører generelt en hurtigere og mere stabil blodtrykssænkning end monoterapi. Den kan også reducere behandlingsinerti, hvor patienter forbliver på en utilstrækkelig monoterapi i længere tid. Evidensen understøtter bedre blodtrykskontrol og adherence, men prospektive outcome-studier har ikke direkte fastslået, at initial kombinationsbehandling er bedre end initial monoterapi for alle patienter med isoleret hypertension.

Kombinationer i én tablet

Fastdosiskombinationer i én tablet foretrækkes, når der anvendes kombinationsbehandling. Antallet af ordinerede tabletter er direkte relateret til adherence, og forenkling af behandlingsregimet kan forbedre vedvarende behandling og kontrol. Medicinen bør tages på det tidspunkt på dagen, der er mest praktisk for den enkelte, så der skabes en stabil vane.

Pris, krav til monitorering, lægemiddelselektivitet og tolerabilitet bør også indgå i valget af præparat. Billigere alternativer kan være vigtige, når udgifter til medicin truer adherencen.

Foretrukne kombinationer med to lægemidler

De primære førstevalgsklasser er:

• ACE-hæmmere

• Angiotensinreceptorblokkere

• Dihydropyridin-calciumantagonister

• Thiazid- eller thiazidlignende diuretika

For de fleste patienter er den foretrukne initiale kombination:

• En ACE-hæmmer eller ARB plus en dihydropyridin-CCB, eller

• En ACE-hæmmer eller ARB plus et thiazid- eller thiazidlignende diuretikum

Kildematerialet identificerer også betablokkere som en vigtig klasse med kardiovaskulær gevinst, men anbefaler primært deres anvendelse ved en specifik indikation frem for som rutinemæssig initial behandling af ukompliceret hypertension.

Behandling med tre lægemidler

Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret trods behandling med to lægemidler, bør behandlingen generelt intensiveres til et regime med tre lægemidler bestående af:

• En RAS-blokker—enten en ACE-hæmmer eller en ARB;

• En dihydropyridin-CCB; og

• Et thiazid- eller thiazidlignende diuretikum.

En kombination i én tablet foretrækkes, når den er tilgængelig.

Resistent hypertension

Vedvarende ukontrolleret blodtryk trods maksimalt tolereret trestofbehandling bør føre til bekræftelse af adherence samt henvisning til specialistvurdering og relevant udredning. Spironolacton bør overvejes som næste farmakologiske trin.

Hvis spironolacton er ineffektivt eller ikke tolereres, omfatter mulighederne:

• Eplerenon;

• En betablokker, hvis der ikke allerede foreligger en tvingende indikation;

• Et centralt virkende antihypertensivum;

• En alfa-blokker;

• Hydralazin; eller

• Et kaliumbesparende diuretikum.

Disse sidstnævnte lægemidler bør generelt reserveres til senere behandlingslinjer. Minoxidil bør kun overvejes, når andre farmakologiske muligheder er udtømte, på grund af de mange bivirkninger.

Valg af lægemiddelklasse

Hæmmere af renin–angiotensin–aldosteron-systemet

ACE-hæmmere og ARB’er er vigtige førstevalgspræparater og er særligt nyttige, når behandlingen kræver kombinationsbehandling. De er forbundet med gevinst hos patienter med myokardieinfarkt, nedsat systolisk funktion, hjertesvigt, diabetisk nyresygdom og hypertensiv nefrosklerose.

ACE-hæmmer- eller ARB-baseret behandling fremhæves også hos patienter i kræftbehandling, som udvikler hypertension, navnlig fordi ukontrolleret hypertension er en risikofaktor for hjertesvigt under behandling med antracykliner, ibrutinib og hæmmere af vaskulær endotelial vækstfaktor.

En ACE-hæmmer og en ARB må ikke kombineres. Dobbelt RAS-blokade forbedrer ikke behandlingsresultaterne og øger risikoen for skade; dette er en klasse III-anbefaling med evidensniveau A.

Hos ældre kan RAS-blokade være mindre effektiv som initial blodtryksbehandling, fordi reninaktiviteten har tendens til at være lavere. Disse lægemidler er imidlertid fortsat nyttige som supplerende behandling og kan give væsentlig kardiovaskulær og renal beskyttelse. Ældre patienter, især patienter over 70 år, kan være sårbare over for nedsat nyrefunktion under RAS-blokade ved lavt væskeindtag; tilstrækkelig hydrering og monitorering af nyrefunktionen er derfor vigtige praktiske hensyn.

Calciumantagonister

Dihydropyridin-CCB’er anbefales som førstevalgspræparater og er særligt velegnede til ældre patienter med arteriel dysfunktion og nedsat arteriel compliance. De vigtigste bivirkninger er relateret til vasodilatation og omfatter:

• Ankelødem;

• Hovedpine; og

• Postural hypotension.

Det ankelødem, der er forbundet med CCB’er, tilskrives primært udtalt vasodilatation og nedsat venøst tilbageløb snarere end natriumretention.

Præparater med øjeblikkelig frigivelse såsom nifedipin bør undgås hos patienter med venstre ventrikeldysfunktion. Ikke-dihydropyridin-CCB’er, herunder verapamil og diltiazem, kan udløse hjerteblok hos ældre patienter med præeksisterende overledningsforstyrrelser og bør anvendes med forsigtighed i denne situation.

Hos udvalgte kræftpatienter, der ikke tåler flere andre antihypertensiva, kan diltiazem eller verapamil overvejes med nøje opmærksomhed på lægemiddelinteraktioner.

Thiazid- og thiazidlignende diuretika

Thiazidtype-diuretika omfatter hydrochlorthiazid, chlortalidon, indapamid og bendroflumethiazid. De anbefales som førstevalgsbehandling og er særligt effektive hos ældre patienter.

De initiale virkninger omfatter reduktion af det intravaskulære volumen, den perifere vaskulære modstand og blodtrykket. De tolereres generelt godt og er billige. Vigtige elektrolytforstyrrelser omfatter:

• Hypokaliæmi;

• Hypomagnesiæmi; og

• Hyponatriæmi.

De er derfor uegnede til patienter med udgangsforstyrrelser i elektrolytbalancen eller tidligere hyponatriæmi, medmindre de kliniske omstændigheder tillader omhyggelig korrektion og monitorering. Serumkalium bør kontrolleres, og tilskud gives efter behov. Kombination af et diuretikum med en RAS-blokker eller, hvor det er relevant, en mineralokortikoidreceptorantagonist kan bidrage til at forebygge kaliumdepletion, selv om kildematerialet ikke angiver en specifik monitoreringsplan.

Betablokkere

Betablokkere bør generelt anvendes, når der foreligger en tvingende indikation. Disse omfatter:

• Angina;

• Tidligere myokardieinfarkt;

• Arytmi;

• Hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion;

• Koronararteriesygdom; og

• Frekvenskontrol.

Deres rolle som monoterapi ved ukompliceret hypertension, især hos ældre patienter, er dårligt dokumenteret. Når betablokade vælges ved resistent hypertension uden en anden tvingende indikation, foretrækkes et vasodilaterende præparat såsom labetalol, carvedilol eller nebivolol. Betablokade kan være mindre potent end spironolacton ved resistent hypertension.

Nebivolol beskrives som en selektiv beta1-blokker med egenskaber relateret til nitrogenoxid og kan muligvis undgå nogle af de metaboliske og seksuelle bivirkninger, der er forbundet med tidligere betablokkere hos ældre voksne.

Hos kræftpatienter med tegn på øget sympatikustonus, stress eller smerter kan carvedilol eller nebivolol overvejes.

Mineralokortikoidreceptorantagonister

Spironolacton er det foretrukne fjerdevalgspræparat, når blodtrykket forbliver ukontrolleret trods behandling med en RAS-blokker, en CCB og et diuretikum. Det er særligt nyttigt ved resistent hypertension, hjertesvigt og primær hyperaldosteronisme.

Eplerenon er et alternativ, når spironolacton ikke tolereres. Det er mere selektivt og medfører mindre gynækomasti og seksuel dysfunktion, men sænker generelt blodtrykket mindre effektivt og kan kræve dosering to gange dagligt på grund af den kortere virkningsvarighed. Effektiv blodtryksbehandling kan kræve eplerenondoser på 50–200 mg; 25 mg sænkede ikke blodtrykket i den citerede metaanalyse.

Kaliumbesparende diuretika, herunder mineralokortikoidreceptorantagonister, anvendes mest hensigtsmæssigt hos patienter med estimeret glomerulær filtrationsrate >45 mL/min, fordi risikoen for hyperkaliæmi øges ved lavere nyrefunktion.

Kaliumbesparende diuretika

Amilorid og triamteren er mest nyttige i kombination med et andet diuretikum. De bør overvejes senere i behandlingsforløbet, især efter at det foretrukne trestofregime og strategier med mineralokortikoidreceptorantagonist er vurderet.

Alfa-blokkere og centralt virkende lægemidler

Alfa-blokkere og centralt virkende lægemidler såsom clonidin og guanfacin anbefales ikke som første- eller andenlinjepræparater hos ældre voksne. De reserveres til senere kombinationsregimer, når blodtrykket forbliver utilstrækkeligt kontrolleret trods anvendelse af de foretrukne lægemidler.

Direkte vasodilatatorer

Hydralazin er en mulighed ved senere behandlingslinjer ved resistent hypertension. Minoxidil bør reserveres til tilfælde, hvor andre farmakologiske tilgange har vist sig ineffektive, på grund af den betydelige bivirkningsbyrde.

Behandling hos ældre voksne

Thiazidtype-diuretika og CCB’er er de primære initiale lægemidler hos ældre patienter. ACE-hæmmere og ARB’er er fortsat effektive som supplerende behandling, men kan være mindre effektive som initial monoterapi på grund af lavere reninstatus.

Behandlingsintensiteten skal individualiseres. Ældre voksne bør behandles til et blodtryksniveau, de kan tåle, samtidig med at funktionsevnen bevares og komplikationer såsom fald undgås. Evidensen for meget lave systoliske mål er ikke entydig, især ikke hos patienter med udtalt arteriel stivhed og pulstryk >90 mmHg.

Nifedipin med øjeblikkelig frigivelse, verapamil og diltiazem bør undgås hos ældre patienter med venstre ventrikeldysfunktion, mens ikke-dihydropyridin-CCB’er kræver forsigtighed ved overledningsforstyrrelser. Elektrolytter og nyrefunktion skal monitoreres, når der ordineres diuretika eller RAS-blokkere.

Hypertension i forbindelse med kræftbehandling

Kræftbehandling kan forårsage hypertension gennem lægemidler, herunder hæmmere af vaskulær endotelial vækstfaktor, nyere BCR-ABL-tyrosinkinasehæmmere, brigatinib, ibrutinib, fluoropyrimidiner, cisplatin, abirateron, bicalutamid og enzalutamid. Ikke-onkologiske lægemidler og kliniske faktorer—herunder kortikosteroider, non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, smerter, stress, overdrevent alkoholforbrug, nedsat nyrefunktion, ubehandlet søvnapnø, adipositas og nedsat fysisk aktivitet—kan også bidrage.

Før kræftbehandlingen afbrydes, bør disse potentielt reversible årsager vurderes og korrigeres, hvor det er muligt.

ACE-hæmmere eller ARB’er anbefales som førstevalgsbehandling i denne situation. Når det systoliske blodtryk er ≥160 mmHg eller det diastoliske blodtryk er ≥100 mmHg, anbefales kombinationsbehandling med en ACE-hæmmer eller ARB plus en dihydropyridin-CCB for at opnå hurtigere kontrol.

Svær hypertension, defineret i kildematerialet som systolisk blodtryk ≥180 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥110 mmHg, kræver multidisciplinær vurdering af de konkurrerende onkologiske og kardiovaskulære risici. Kræftbehandling, der er forbundet med hypertension, bør udskydes eller midlertidigt pauseres, indtil blodtrykket er <160/<100 mmHg. Genoptagelse kan derefter overvejes, eventuelt med dosisreduktion.

Ved resistent hypertension relateret til kræftbehandling omfatter mulige behandlinger:

• Spironolacton;

• Orale eller transdermale nitrater;

• Hydralazin;

• Carvedilol eller nebivolol, når sympatikusaktivering, stress eller smerter er fremtrædende; og

• Diuretika, fortrinsvis spironolacton, ved væskeretention.

Blodtryk, elektrolytter og nyrefunktion bør monitoreres ved anvendelse af diuretika. Behandlingsbeslutninger og mål skal tage hensyn til den onkologiske kontekst og prognosen.

Praktisk behandlingsalgoritme

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger er:

• ACE-hæmmere, ARB’er, dihydropyridin-CCB’er og thiazid- eller thiazidlignende diuretika anbefales som førstevalgspræparater til reduktion af blodtrykket og forebyggelse af kardiovaskulære hændelser.

• Betablokkere bør kombineres med andre centrale antihypertensive klasser, når der foreligger en tvingende indikation, såsom angina, tidligere myokardieinfarkt, hjertesvigt med nedsat uddrivningsfraktion eller behov for frekvenskontrol.

• Kombinationsbehandling anbefales som initial behandling hos de fleste patienter med bekræftet hypertension, især når blodtrykket er ≥140/90 mmHg.

• Fastdos behandling i én tablet anbefales, når der anvendes kombinationsbehandling.

• Hvis et regime med to lægemidler er utilstrækkeligt, anbefales intensivering til en RAS-blokker, en dihydropyridin-CCB og et thiazid- eller thiazidlignende diuretikum.

• Spironolacton bør overvejes, når blodtrykket forbliver ukontrolleret trods trestofbehandling.

• Eplerenon eller alternative lægemidler til senere behandlingslinjer bør overvejes, når spironolacton er ineffektivt eller ikke tolereres.

• Kombination af ACE-hæmmer og ARB anbefales ikke.

• Tidspunktet for medicinindtagelse bør vælges, så det fremmer en fast medicinvaner og adherence.

Adherence og langtidsopfølgning

Kontrollen af hypertension begrænses først og fremmest af dårlig adherence, selv om der findes effektive, veltolererede og billige lægemidler. Hypertensionens beskedne symptombelastning bidrager til behandlingsinerti. Langtidsopfølgning bør derfor omfatte vurdering af blodtrykskontrol, tolerabilitet, adherence, regimets kompleksitet, betalelighed og behovet for trinvis intensivering.

Behandling i én tablet, et praktisk doseringstidspunkt og anvendelse af komplementære lægemidler i tolerable doser er centrale praktiske strategier. Hos ældre patienter bør opfølgningen desuden omfatte ortostatiske symptomer, fald, elektrolytforstyrrelser, nyrefunktion, hydrering og bevarelse af den daglige funktion. Hos patienter med diabetes anbefales hjemmeblodtryksmåling uanset det antihypertensive regime.

Kildematerialet angiver ikke et specifikt opfølgningsinterval, en laboratorieplan eller en tidsplan for dosistitrering af lægemidler ud over de anførte overvejelser vedrørende dosering af eplerenon.