🚫 Højfølsomt troponin: 0/1-times rule-in- og rule-out-algoritmer

Definition og patofysiologisk grundlag

Højfølsomme analyser af hjertetroponin (hs-cTn) påviser cirkulerende troponin, der frigives fra beskadigede kardiomyocytter, ved væsentligt lavere koncentrationer end tidligere generationers analyser. De kan påvise troponinkoncentrationer hos cirka 50–95 % af raske personer, mens sensitive, men ikke højfølsomme, analyser påviser troponin hos cirka 20–50 %. Den større analytiske sensitivitet forbedrer den diagnostiske nøjagtighed og den negative prædiktive værdi hos patienter med mistænkt akut koronarsyndrom (ACS).

Hjertetroponin er en markør for myokardieskade, ikke en sygdomsspecifik markør for myokardieinfarkt (MI). MI kræver begge følgende:

• Akut myokardieskade, dokumenteret ved et stigende og/eller faldende troponinforløb med mindst én værdi over analysens specifikke øvre referencegrænse ved 99-percentilen; og

• Evidens for, at skaden skyldes myokardieiskæmi.

En akut troponinstigning uden evidens for iskæmi repræsenterer således akut myokardieskade snarere end MI. Vedvarende forhøjelse uden en signifikant dynamisk ændring er forenelig med kronisk myokardieskade. Ikke-iskæmiske tilstande, herunder myokarditis, atrieflimren med høj ventrikelfrekvens, udtalt anæmi, hypertensiv krise, hjerteinsufficiens og terminal nyresygdom, kan medføre forhøjede troponinkoncentrationer.

Sandsynligheden for MI stiger kontinuerligt, efterhånden som den absolutte hs-cTn-koncentration øges. Tidlige absolutte ændringer over 1 time giver diagnostisk information, der supplerer den initiale koncentration, og kan tilnærmelsesvis give samme information som længere serielle intervaller.

Klinisk præsentation og initial klinisk kontekst

Brystsmerter eller ubehag er det hyppigste symptom, der udløser udredning for ACS. Faktorer, der øger sandsynligheden for ACS, omfatter:

• Pludseligt opståede symptomer i hvile eller ved minimal anstrengelse, der varer mindst 10 minutter, medmindre de behandles hurtigt

• Stærke brystsmerter, trykken eller ubehag

• Et accelererende anginamønster med tiltagende hyppighed eller sværhedsgrad

• Symptomer, der vækker patienten fra søvnen

Den kliniske vurdering skal integreres med vitalparametre, et 12-aflednings-EKG og serielle hs-cTn-målinger. Troponinresultater bør ikke fortolkes isoleret, da myokardieskade også forekommer ved ikke-ACS-relaterede kardiopulmonale sygdomme.

Patienter med vedvarende eller recidiverende brystsmerter kræver fornyet blodprøvetagning, selv når en accelereret algoritme allerede er iværksat.

Udredning og fysisk undersøgelse

Patienter med mistænkt ACS bør gennemgå en fremskyndet vurdering i akutmodtagelsen. Den initiale vurdering omfatter:

• Målrettet sygehistorie

• Fysisk undersøgelse

• Vurdering af vitalparametre

• 12-aflednings-EKG

• Initial hs-cTn-måling

• Kontinuerlig kardiel monitorering

Kildematerialet indeholder ikke en detaljeret liste over fund ved den fysiske undersøgelse eller en specifik rækkefølge for undersøgelsen. Det fremhæver dog, at symptomer og vitalparametre bidrager til den initiale triage, og at alternative kardiale og thorakale diagnoser skal overvejes.

De umiddelbare kliniske kategorier omfatter:

• Ikke-kardial diagnose

• Kronisk stabil angina

• Muligt ACS

• Sikkert ACS

Hos patienter med ST-segment-elevation er omgående vurdering med henblik på reperfusion nødvendig. Patienter med NSTE-ACS bør indlægges til behandling af akut iskæmi. Patienter med muligt ACS, et ikke-diagnostisk EKG og normalt initialt troponin kan observeres i en brystsmerteenhed eller i et andet ikke-intensivt regi, mens seriel testning gennemføres.

Diagnostisk ramme

Det diagnostiske forløb kombinerer tre hovedområder:

• Klinisk præsentation og vitalparametre

• 12-aflednings-EKG

• hs-cTn-koncentrationen ved præsentationen og dens serielle ændring

En forenklet fortolkning er vist nedenfor.

Jo højere den initiale hs-cTn-koncentration er, eller jo større den absolutte serielle ændring er, desto større er sandsynligheden for MI. Den endelige diagnose kræver dog korrelation med de kliniske fund og EKG'et.

Elektrokardiografi

Et 12-aflednings-EKG bør optages hurtigt hos alle patienter med mistænkt ACS. Det er afgørende for at skelne mellem mistænkt STEMI og NSTE-ACS og for at integrere hs-cTn-resultatet i det diagnostiske forløb.

Relevante EKG-mønstre omfatter:

• Vedvarende ST-segment-elevation, som leder patienten til et omgående reperfusionsforløb

• ST-segment-depression, som øger mistanken om NSTE-ACS og kan understøtte direkte rule-in, når den ledsages af forenelige kliniske fund og biomarkørresultater

• Et normalt eller ikke-diagnostisk EKG, som ikke i sig selv udelukker MI og kræver integration med seriel hs-cTn-testning

Patienter med mistænkt NSTE-ACS og et ikke-diagnostisk initialt EKG er fortsat kandidater til accelereret hs-cTn-testning og klinisk observation, når det er relevant.

Højfølsomme troponinanalyser

Foretrukken analysetype

Højfølsomme analyser foretrækkes frem for analyser med lavere sensitivitet, fordi de har større diagnostisk nøjagtighed til en tilsvarende lave omkostning og giver en højere negativ prædiktiv værdi for MI. Automatiserede analyser udført i centrallaboratoriet er blevet evalueret mere omfattende end point-of-care-test og foretrækkes aktuelt.

De fleste point-of-care-test er ikke højfølsomme analyser. Deres primære fordel er kortere svartid, men dette opvejes af lavere sensitivitet, lavere diagnostisk nøjagtighed og lavere negativ prædiktiv værdi.

Analytiske overvejelser

Troponinanalyser er ikke standardiserede. Resultater fra forskellige analyser, analysegenerationer, instrumenter eller platforme må ikke sammenlignes direkte. Grænseværdierne er analysespecifikke og bør angives i nanogram pr. liter. Værdier må ikke fortolkes ved at blande enheder fra konventionelle og højfølsomme analyser.

Den analytiske og biologiske variation tilsammen kan være cirka 50–60 %. Når troponinværdierne er forhøjede, kan en ændring på cirka 20 % anvendes til at karakterisere værdierne som stabile i den relevante kliniske situation. Dynamiske ændringer kan være vanskelige at påvise hos:

• Patienter, der præsenterer sig meget tidligt, før der er frigivet betydelige mængder troponin

• Patienter, der præsenterer sig sent, på den faldende del af koncentrations-tids-kurven

• Patienter nær topkoncentrationen, hvor forløbet kan være ved at ændre sig fra stigende til faldende

Falsk positive og falsk negative analytiske resultater er sjældne og forekommer sjældnere ved hs-cTn-analyser.

ESC's 0/1-times-algoritme

Princip

0/1-times-algoritmen anvender:

• En basal hs-cTn-koncentration, der måles umiddelbart ved indlæggelsen i akutmodtagelsen

• En anden hs-cTn-koncentration, der måles 1 time senere

• Den absolutte ændring mellem de to værdier

Patienterne fordeles på tre forløb:

• Rule-out

• Observation

• Rule-in

Algoritmen er analysespecifik. Grænseværdierne skal derfor hentes fra den validerede protokol for den lokale hs-cTn-analyse.

Praktiske krav

For at implementeringen kan være sikker og gennemførlig:

• Den initiale prøve bør tages umiddelbart efter indlæggelsen.

• 1-times-prøven bør tages uanset andre kliniske oplysninger eller afventende resultater.

• Tidspunktet for den anden prøve er kritisk.

• Algoritmen skal altid fortolkes sammen med den kliniske vurdering og 12-aflednings-EKG'et.

Rutinemæssig prøvetagning af begge prøver kan medføre enkelte unødvendige andenmålinger, især hos patienter med meget lave initiale koncentrationer og symptomdebut mere end 3 timer tidligere. Denne fremgangsmåde forenkler imidlertid implementeringen og understøtter patientsikkerheden.

Rule-out-forløb

Patienter, der klassificeres til rule-out, har en meget lav sandsynlighed for MI. I store valideringskohorter har den negative prædiktive værdi været over 99 %.

Klassifikation til rule-out betyder ikke automatisk, at ambulant behandling er passende. Tidlig udskrivelse kan kun overvejes efter integration med:

• Kliniske fund

• EKG-resultater

• Samlet risikovurdering

• Muligheden for en alternativ diagnose

Selv når MI er udelukket, kan elektiv non-invasiv eller invasiv billeddiagnostik være relevant afhængigt af den kliniske risikoprofil.

Rule-in-forløb

Rule-in-forløbet er baseret på en tilstrækkeligt høj basal hs-cTn-koncentration, en tilstrækkelig stor absolut stigning efter 1 time eller begge dele. På tværs af studier har den positive prædiktive værdi generelt været cirka 70–75 %.

Et rule-in-resultat fastslår ikke MI hos alle patienter. Nogle patienter har andre hjertesygdomme eller ikke-iskæmiske årsager til myokardieskade. De fleste patienter, der opfylder rule-in-kriterierne, kræver dog indlæggelse, kardiologisk speciallægevurdering og enten invasiv koronarangiografi eller non-invasiv billeddiagnostik for at fastslå den endelige diagnose.

Observationsforløb

Patienter, der hverken opfylder kriterierne for rule-out eller rule-in, indgår i observationsforløbet. Dette er en heterogen gruppe med en mortalitet, der er sammenlignelig med mortaliteten hos patienter, der klassificeres til rule-in. Klinisk risikovurdering er derfor afgørende.

De næste trin omfatter generelt:

• Individualiseret risikovurdering

• En tredje hs-cTn-måling efter 3 timer

• Ekkokardiografi, når det er relevant

• Yderligere invasiv eller non-invasiv billeddiagnostik afhængigt af sandsynligheden for ACS

Patienter med høj klinisk mistanke om ACS, særligt patienter med en relevant troponinstigning efter 3 timer, er ofte kandidater til invasiv koronarangiografi. Patienter med lav eller middelstor klinisk sandsynlighed kan få foretaget non-invasiv billeddiagnostik efter overflytning fra akutmodtagelsen.

Analysespecifikke grænseværdier

Følgende værdier er eksempler fra en sammenfattet tabel over validerede hurtige algoritmer. De må ikke overføres mellem analyser eller platforme.

Disse kriterier er analysespecifikke eksempler og ikke universelle grænseværdier. Kildematerialet angiver følgende intervaller for 0/1-times-strategien:

• Negativ prædiktiv værdi for MI: 98.9–100 %

• Sensitivitet for MI: 96.7–100 %

• Andel, der klassificeres til rule-out: 47.9–64.2 %

• Positiv prædiktiv værdi for MI: 63.4–84.0 %

• Specificitet for MI: 93.8–97 %

• Andel, der klassificeres til rule-in: 13.1–23.0 %

Rule-out-grænseværdien er valgt med henblik på at opnå en sensitivitet og negativ prædiktiv værdi på mindst 99 % inden for aflednings- og valideringsrammen, mens rule-in-grænseværdierne er valgt med henblik på at opnå en positiv prædiktiv værdi på mindst 70 %. Resultaterne varierer afhængigt af analyse, population, tidspunkt for præsentation og implementering.

Sammenligning med andre strategier for højfølsomt troponin

0/2-times-algoritme

0/2-times-algoritmen anvender samme overordnede struktur som 0/1-times-forløbet, men vurderer den absolutte troponinændring efter 2 timer.

Fordele omfatter:

• Større præcision end ved en enkelt måling

• Bedre egnethed til nogle patienter, der præsenterer sig tidligt

• Praktisk anvendelighed på centre, der ikke rutinemæssigt kan tage prøver efter 1 time

Begrænsninger omfatter:

• Længere tid til rule-out end med 0/1-times-forløbet

• Tilsvarende algoritmisk kompleksitet

• Risiko for at overse sent præsenterede tilfælde af MI på den relativt flade del af den faldende troponinkurve

• Manglende validering i randomiserede kontrollerede studier i det foreliggende materiale

0/3-timers-strategi

0/3-timers-metoden anvender den øvre referencegrænse ved 99-percentilen. En enkelt hs-cTn-værdi under denne grænse kan udelukke MI, når symptomerne begyndte mere end 6 timer tidligere, og patienten er smertefri. Hvis symptomerne begyndte mindre end 6 timer tidligere, skal både baselineværdien og 3-timersværdien forblive under 99-percentilen.

Denne strategi er velkendt og begrebsmæssigt enkel, men har lavere sensitivitet og negativ prædiktiv værdi end hurtigere strategier og udelukker færre patienter.

Strategi med enkeltmåling

En enkelt basal måling kan udelukke MI hos udvalgte lavrisikopatienter, når hs-cTn-koncentrationen ligger under analysens kvantificeringsgrænse eller en optimeret lav grænseværdi, såsom hs-cTnI <5 ng/L. Den er ikke egnet til patienter, der præsenterer sig tidligt, og kan anvendes hos færre end halvdelen af patienterne.

High-STEACS-strategi

High-STEACS-strategien kan udelukke MI, når:

• Initial hs-cTnI er <5 ng/L eller hs-cTnT er <6 ng/L mere end 3 timer efter symptomdebut; eller

• Ændringen mellem initial hs-cTn og hs-cTn efter 3 timer er <3 ng/L, og værdien forbliver under den kønsspecifikke øvre referencegrænse ved 99-percentilen

Der er rapporteret en negativ prædiktiv værdi på 99.5 %, men strategien kræver generelt længere observation af patienter, hvis initiale koncentration overstiger den lave rule-out-grænseværdi, og udskriver færre patienter end 0/1-times- eller 0/2-times-forløbene.

Billeddiagnostik hos patienter, der ikke klassificeres umiddelbart

Non-invasiv billeddiagnostik kan forbedre den diagnostiske nøjagtighed og risikovurderingen.

Ekkokardiografi

Ekkokardiografi kan anvendes i observationsforløbet, særligt sammen med en tredje troponinmåling efter 3 timer. Kildematerialet angiver ikke en detaljeret ekkokardiografisk protokol eller diagnostisk grænseværdi.

Koronar CT-angiografi

Koronar CT-angiografi kan understøtte diagnostikken hos patienter med lav til middelstor sandsynlighed for ACS. Den kan:

• Identificere patienter uden obstruerede koronararterier, som kan udskrives, efter at relevante alternative sygdomme er udelukket

• Påvise obstruktiv koronarsygdom hos patienter, hvor revaskularisering kan komme på tale

Invasiv koronarangiografi

Invasiv koronarangiografi overvejes generelt hos:

• Patienter, der klassificeres til rule-in

• Patienter i observationszonen med høj klinisk mistanke om ACS

• Patienter med en relevant troponinstigning ved seriel testning

• Patienter med højrisiko-kliniske fund eller EKG-forandringer

Hos patienter med en alternativ diagnose, der forklarer troponinstigningen, såsom hurtig atrieflimren, udtalt anæmi eller hypertensiv krise, er invasiv udredning muligvis ikke nødvendig.

Biomarkører og laboratoriefund

Hjertetroponin er den foretrukne biomarkør til diagnosticering af MI og bør måles hos patienter med mistænkt ACS. Det bør ikke måles rutinemæssigt hos patienter uden mistanke om ACS, medmindre det anvendes til et specifikt risikostratificeringsformål.

Anbefalet tidsplan er:

• hs-cTn ved præsentationen og gentaget efter 1–3 timer

• Konventionelt troponin ved præsentationen og gentaget efter 3–6 timer

• Yderligere testning ud over disse intervaller, når den kliniske mistanke persisterer, eller der fortsat er diagnostisk usikkerhed

Hos patienter, der præsenterer sig mere end 2–3 timer efter symptomdebut, kan en meget lav hs-cTn-koncentration ved præsentationen udelukke MI med en negativ prædiktiv værdi på over 99 %.

Andre laboratorieprøver kan vælges ud fra differentialdiagnosen. D-dimer kan understøtte udredningen for lungeemboli, og B-type-natriuretisk peptid kan være nyttigt sammen med sygehistorien og undersøgelsen ved mistanke om hjerteinsufficiens. Andre biomarkører end troponin anbefales ikke til diagnostik af ACS, medmindre troponin ikke er tilgængeligt. Kreatinkinase-MB, myosinbindende protein C og copeptin kan have begrænset supplerende værdi, når de kombineres med konventionelt troponin, men deres yderligere bidrag er sædvanligvis beskedent.

Umiddelbar behandling, mens diagnosen fastlægges

Patienter med mistænkt ACS bør have kontinuerlig kardiel monitorering. Kildematerialet identificerer følgende umiddelbare tiltag:

• Supplerende ilt, når patienten er hypoksæmisk eller har hjerteinsufficiens

• Sublingual nitroglycerin ved vedvarende angina

• En loadingdosis aspirin

• Parenteral antikoagulationsbehandling

• En betablokker, når der ikke foreligger kontraindikationer

• Morfin ved smerter, der ikke responderer på andre tiltag

ST-segment-elevation kræver omgående vurdering med henblik på reperfusionsbehandling. NSTE-ACS kræver indlæggelse til behandling af akut iskæmi.

Behandling efter diagnosticering af NSTE-ACS

Den initiale strategi fastlægges ud fra risikovurderingen:

• Tidlig invasiv strategi: koronarangiografi inden for 2 timer hos patienter med meget høj risiko eller ellers inden for 24 timer

• Forsinket invasiv strategi: koronarangiografi mere end 24 timer efter præsentationen

• Iskæmistyret strategi: initial medicinsk behandling med selektiv angiografi ved hæmodynamisk instabilitet, recidiverende symptomer i hvile eller iskæmi ved belastningstest

En P2Y12-hæmmer, fortrinsvis prasugrel eller ticlopidin i kildematerialet, bør gives efter angiografien, når angiografi er planlagt inden for 24 timer, eller på dag 1 i øvrige tilfælde, forudsat at koronar bypass-operation ikke er planlagt før udskrivelsen.

Antitrombotisk og lipidsænkende behandling

Hos patienter, der ikke har behov for oral antikoagulationsbehandling, anbefales dobbelt trombocythæmmende behandling i 12 måneder som standardstrategi ved udskrivelsen. Kortere behandlingsforløb på 3–6 måneder eller mindre intensiv behandling kan anvendes ved høj blødningsrisiko. Forlængelse ud over 12 måneder kan overvejes hos patienter med høj iskæmisk risiko, lav blødningsrisiko og god tolerans for dobbeltbehandling.

Når langvarig oral antikoagulationsbehandling er nødvendig, eksempelvis ved atrieflimren, kan en kortvarig periode med tripelbehandling overvejes:

• Et non-vitamin K-antagonistisk oralt antikoagulans

• Clopidogrel

• Aspirin i op til 1 uge

Efter denne initiale periode består behandlingen generelt af et non-vitamin K-antagonistisk oralt antikoagulans plus clopidogrel indtil 1 år, efterfulgt af langvarig antikoagulationsbehandling uden trombocythæmmende behandling. Et 1-dagsforløb med tripelbehandling og 3–6 måneders kombinationsbehandling kan overvejes hos patienter med høj blødningsrisiko. Hos patienter med høj iskæmisk risiko kan tripelbehandlingen forlænges til 30 dage.

Højintensiv statinbehandling bør påbegyndes ved præsentationen:

• Atorvastatin 40–80 mg

• Rosuvastatin 20–40 mg

De angivne mål er:

• Mindst 50 % reduktion af low-density-lipoproteinkolesterol

• Low-density-lipoproteinkolesterol <55 mg/dL

Ezetimib bør også gives, når patienten allerede får højintensiv statinbehandling, eller når det er usandsynligt, at disse mål nås. En PCSK9-hæmmer kan tilføjes som et tredje lipidsænkende lægemiddel, hvis målene fortsat ikke nås.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger ved mistænkt ACS er:

• Optag målrettet sygehistorie, foretag fysisk undersøgelse, optag 12-aflednings-EKG, og mål hs-cTn hurtigt efter ankomsten.

• Anvend hs-cTn-analyser frem for analyser med lavere sensitivitet.

• Foretræk ESC's 0/1-times-algoritme; anvend 0/2-times-algoritmen som næste mulighed.

• Tag blodprøver ved baseline og efter 1 time uanset andre kliniske oplysninger ved implementering af 0/1-times-forløbet.

• Fortolk algoritmen sammen med den kliniske vurdering og EKG'et.

• Anvend analysespecifikke grænseværdier, og overfør ikke cut-off-værdier mellem platforme.

• Placér patienter, der hverken opfylder kriterierne for rule-out eller rule-in, i et observationsforløb med individualiseret risikovurdering, en tredje troponinmåling efter 3 timer og ekkokardiografi, når det er relevant.

• Sidestil ikke automatisk klassifikation til rule-out med udskrivelse; klinisk vurdering og overvejelse af alternative diagnoser er fortsat nødvendig.

• Overvej non-invasiv eller invasiv billeddiagnostik efter udelukkelse af MI, når den kliniske risiko taler for yderligere udredning.

• Betragt patienter, der klassificeres til rule-in, som patienter med behov for speciallægevurdering, sædvanligvis med indlæggelse og supplerende billeddiagnostik eller angiografi.

• Anvend ikke rutinemæssigt andre biomarkører end troponin til diagnostik af ACS, medmindre troponin ikke er tilgængeligt.

• Gentag troponinmålingen ved fortsatte eller recidiverende smerter eller ved vedvarende diagnostisk usikkerhed.

Prognose og opfølgning

Patienter, der klassificeres til rule-out med ESC's 0/1-times- eller 0/2-times-algoritme, har en meget lav forekomst af kliniske hændelser gennem 30 dage i rapporterede valideringskohorter. Udelukkelse af MI eliminerer dog ikke behovet for at identificere alternative diagnoser eller vurdere den resterende koronarrisiko.

Patienter, der placeres i observationszonen, kræver særlig forsigtighed. De udgør en heterogen population, og deres mortalitet er rapporteret som sammenlignelig med mortaliteten hos patienter, der klassificeres til rule-in. Behandlingen bør derfor individualiseres ved hjælp af klinisk risikovurdering, seriel troponintestning, EKG-fund, ekkokardiografi samt relevant non-invasiv eller invasiv billeddiagnostik.

Kildematerialet angiver ikke et særskilt langtidskontrolprogram efter udskrivelse efter en negativ 0/1-times-algoritme. Opfølgningen bør derfor fastlægges ud fra den endelige diagnose, den resterende kliniske risiko, fund ved efterfølgende billeddiagnostik og hvorvidt ACS eller en anden hjertesygdom i sidste ende diagnosticeres.