Definition og patofysiologi
Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en arvelig sygdom karakteriseret ved vedvarende forhøjede plasmakoncentrationer af low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) fra en tidlig alder og en deraf følgende øget risiko for præmatur aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD), navnlig koronararteriesygdom (CAD).
FH skyldes patogene varianter, som påvirker proteiner i leverens LDL-receptorvej. Nedsat cellulær optagelse og clearance af LDL medfører øget cirkulerende LDL-C. De primære genetiske mekanismer omfatter:
Loss-of-function-varianter i LDL-receptorgenet, LDLR, som tegner sig for de fleste tilfælde.
Varianter i APOB, som nedsætter apolipoprotein B's binding til LDL-receptoren.
Gain-of-function-varianter i PCSK9, som reducerer genanvendelse og tilgængelighed af hepatiske LDL-receptorer på celleoverfladen.
Sjældne bialleliske varianter i LDLRAP1, som nedsætter endocytosen af LDL-receptoren og medfører en FH-lignende fænotype.
Personer med én patogen variant har heterozygot FH (HeFH). Bialleliske patogene varianter medfører homozygot FH (HoFH), som giver betydeligt højere LDL-C-koncentrationer og langt tidligere debut samt sværere klinisk sygdom.
HeFH forekommer hos cirka 1 ud af 250–300 personer og er den hyppigste arvelige metaboliske sygdom forbundet med præmatur kardiovaskulær sygdom. Prævalensen er højere i populationer med en founder-effekt. HoFH er langt sjældnere og forekommer hos cirka 1 ud af 250.000–350.000 personer.
Den livslange eksponering for højt LDL-C er central for sygdomsbyrden. Ved ubehandlet HeFH udvikles CAD typisk i tredje eller fjerde årti hos mænd og cirka 10 år senere hos kvinder. Ubehandlet HoFH er forbundet med omfattende, præmatur og progredierende ASCVD; CAD og aortastenose kan forekomme før 20-årsalderen, og dødsfald indtræder ofte før 30-årsalderen.
Klinisk præsentation og symptomer
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Mange personer med HeFH er asymptomatiske, indtil der udvikles ASCVD. Den kliniske fænotype drives primært af livslangt forhøjet LDL-C og kan opdages gennem:
Rutinemæssig lipidmåling, der viser svær hyperkolesterolæmi.
Personlig anamnese med præmatur CAD, cerebrovaskulær sygdom eller perifer karsygdom.
Familieanamnese med præmaturt myokardieinfarkt, karsygdom eller udtalt hyperkolesterolæmi.
Fysiske fund relateret til kolesterolaflejring.
Ubehandlede eller utilstrækkeligt behandlede patienter kan udvikle præmatur CAD. Symptomerne afhænger derfor af det involverede karområde og kan omfatte manifestationer af koronar, cerebral eller perifer arteriesygdom, selv om kildematerialet ikke beskriver symptommønstrene nærmere.
Fysiske manifestationer
Sene-xantomer, navnlig over ekstensorsener, er karakteristiske kliniske manifestationer ved ubehandlet FH og kan udvikles, når sygdommen ikke erkendes tidligt i livet. Corneal arcus og xanthelasmata kan også forekomme, men er mindre specifikke for FH. Corneal arcus er særligt informativ, når den optræder før 45-årsalderen.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
HoFH manifesterer sig typisk med:
Omfattende kutane xantomer og senexantomer.
Markant forhøjet LDL-C.
Meget præmatur, progredierende ASCVD.
Præmatur aortastenose.
Kutane xantomer eller senexantomer før 10-årsalderen er et vigtigt tegn på HoFH, især når begge forældre har ubehandlede LDL-C-niveauer, der er forenelige med HeFH.
Udredning og fysisk undersøgelse
Udredningen begynder med systematisk lipidscreening og en omhyggelig klinisk, medicinsk, social og flergenerations familieanamnese. Udredningen bør fastslå:
Graden af ubehandlet LDL-C-forhøjelse.
Tilstedeværelsen af og debutalderen for præmatur CAD eller anden karsygdom.
Anamnese med myokardieinfarkt eller forhøjet kolesterol blandt slægtninge.
Tilstedeværelsen af senexantomer, corneal arcus og xanthelasmata.
Mulige sekundære årsager til hyperkolesterolæmi.
Sandsynligheden for en monogen sygdom og behovet for familiebaseret screening.
Ved den fysiske undersøgelse bør ekstensorsenerne specifikt vurderes for xantomer, og der bør inspiceres for corneal arcus og xanthelasmata. Den kardiovaskulære undersøgelse bør målrettes mod at identificere kliniske tegn på ASCVD og, ved mistanke om HoFH, mulig aortaklapsygdom; kildematerialet beskriver dog ikke specifikke undersøgelsesfund.
Udelukkelse af sekundære årsager
En LDL-C-koncentration over 160 mg/dL bør medføre måling af thyroideastimulerende hormon for at vurdere hypothyreose, med overvejelse af lever- og nyresygdom. Mere generelt bør sekundære årsager til dyslipidæmi undersøges, før fænotypen tilskrives en primær arvelig lipidsygdom.
Korrekt klassifikation er vigtig, fordi den underliggende genetiske sygdom kan påvirke:
Prognostisk vurdering.
Valg og intensitet af lipidsænkende behandling.
Estimering af ASCVD-risiko.
Screening og behandling af familiemedlemmer.
Diagnostiske kriterier
FH er primært en klinisk diagnose. Almindeligt anvendte diagnostiske rammer omfatter Dutch Lipid Clinic Network-kriterierne og Simon Broome-kriterierne. Genetisk testning anbefales for at identificere kausative varianter og kan styrke den diagnostiske sikkerhed, understøtte tidligere og mere intensiv behandling samt muliggøre kaskadescreening.
Dutch Lipid Clinic Network-kriterier
Den hollandske score omfatter familieanamnese, personlig vaskulær anamnese, fysiske fund, ubehandlet LDL-C-koncentration og DNA-analyse.
| Fund | Point |
|---|---|
| Førstegradsslægtning med præmatur koronar- eller karsygdom eller LDL-C over 95-percentilen | 1 |
| Førstegradsslægtning med senexantomer og/eller corneal arcus eller et barn under 18 år med LDL-C over 95-percentilen | 2 |
| Præmatur CAD hos patienten | 2 |
| Præmatur cerebral eller perifer karsygdom hos patienten | 1 |
| Senexantomer | 6 |
| Corneal arcus før 45-årsalderen | 4 |
| Ubehandlet LDL-C ≥8.5 mmol/L (≥325 mg/dL) | 8 |
| Ubehandlet LDL-C 6.5–8.4 mmol/L (251–325 mg/dL) | 5 |
| Ubehandlet LDL-C 5.0–6.4 mmol/L (191–250 mg/dL) | 3 |
| Ubehandlet LDL-C 4.0–4.9 mmol/L (155–190 mg/dL) | 1 |
| Funktionel mutation i LDLR, APOB eller PCSK9 | 8 |
Fortolkning:
Sikker FH: mere end 8 point.
Sandsynlig FH: 6–8 point.
Mulig FH: 3–5 point.
Et ubehandlet LDL-C over 4.9 mmol/L (190 mg/dL) kræver omhyggelig vurdering for FH. FH bør også overvejes ved lavere LDL-C-koncentrationer, når der foreligger præmatur ASCVD eller relevant familieanamnese.
Simon Broome-kriterier
Simon Broome-rammen kombinerer lipidgrænseværdier med kliniske eller genetiske fund.
| Kategori | Lipidkriterium | Supplerende evidens |
|---|---|---|
| Sikker FH | Total-kolesterol >6.7 mmol/L eller LDL-C >4.0 mmol/L hos et barn under 16 år; eller total-kolesterol >7.5 mmol/L eller LDL-C >4.9 mmol/L hos en voksen | Senexantomer hos patienten eller en relevant slægtning eller DNA-evidens for en LDLR-mutation, familiær defekt apoB-100 eller PCSK9-mutation |
| Mulig FH | Samme lipidgrænseværdier | Familieanamnese med myokardieinfarkt før 50-årsalderen hos en andengradsslægtning eller før 60-årsalderen hos en førstegradsslægtning; eller forhøjet kolesterol hos en relevant første- eller andengradsslægtning |
For kolesterolkriteriet vedrørende familieanamnese defineres forhøjet kolesterol som over 7.5 mmol/L hos en voksen første- eller andengradsslægtning eller over 6.7 mmol/L hos et barn eller en søskende under 16 år.
Genetisk testning
Genetisk testning bør overvejes eller udføres ved mistanke om FH, navnlig når resultatet kan:
Bekræfte en klinisk diagnose.
Medføre tidligere eller mere intensiv LDL-C-sænkning.
Muliggøre målrettet testning af slægtninge.
Forbedre identifikationen af afficerede familiemedlemmer.
De primære gener, der er involveret i FH, er LDLR, APOB, PCSK9 og, ved sjældne recessive fænotyper, LDLRAP1. Genetisk testning er ikke altid økonomisk overkommelig, og et negativt resultat udelukker ikke klinisk betydende hyperkolesterolæmi. Personer uden en identificeret patogen variant, herunder personer med polygen hyperkolesterolæmi, kan fortsat have betydelig ASCVD-risiko og være behandlingskrævende.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
HoFH bør mistænkes, når ubehandlet LDL-C er over 10 mmol/L, cirka 400 mg/dL, især ved tidligt opståede xantomer eller forenelige fænotyper hos forældrene.
| Diagnostisk område | Fund, der taler for HoFH |
|---|---|
| LDL-C | Ubehandlet LDL-C >10 mmol/L (> cirka 400 mg/dL) |
| Kliniske fund | Kutane xantomer eller senexantomer før 10-årsalderen |
| Familiær fænotype | Ubehandlede LDL-C-niveauer, der er forenelige med HeFH, hos begge forældre |
| Genetisk bekræftelse | Bialleliske patogene eller sandsynligvis patogene varianter, der involverer LDLR, APOB, PCSK9 eller LDLRAP1 |
Patienter med mistænkt HoFH bør henvises til specialiserede lipidcentre.
Biomarkører og laboratoriefund
Det definerende laboratorieabnorme fund ved HeFH er en LDL-C-koncentration over 95-percentilen for alder og køn; hos voksne er den typiske grænse over 190 mg/dL (5.0 mmol/L). Ubehandlet LDL-C foretrækkes ved diagnostisk scoring.
Ved HoFH er ubehandlet LDL-C som regel over 400 mg/dL (10 mmol/L), men den diagnostiske vurdering kræver en samlet fortolkning af lipidresultater, fænotype, familieanamnese og genetiske fund.
Lipidvurderingen bør være systematisk og bør identificere den dominerende lipoproteinabnormitet. Når LDL-C er forhøjet, bør sekundære årsager overvejes og udredes. Kildematerialet angiver specifikt testning af thyroideastimulerende hormon ved LDL-C over 160 mg/dL samt overvejelse af lever- eller nyresygdom.
Der er ikke beskrevet nogen specifik FH-relateret biomarkør ud over lipidprofilen og de genetiske fund i kildematerialet.
Billeddiagnostik og kardiovaskulær vurdering
FH medfører en høj livstidsrisiko for ASCVD, navnlig CAD. Kildematerialet fremhæver klinisk anamnese og fysisk undersøgelse med henblik på at identificere præmatur koronar, cerebral eller perifer karsygdom, men angiver ikke en specifik billeddiagnostisk protokol eller anbefalet modalitet til rutinemæssig kardiovaskulær billeddiagnostik ved FH.
Ved HoFH er aortastenose en anerkendt manifestation af den svære fænotype. Materialet angiver ikke et ekkokardiografisk kontrolinterval eller billeddiagnostiske grænseværdier.
Kaskadescreening og familiehåndtering
Kaskadescreening er en central del af behandlingen af FH. Når et indeks tilfælde er identificeret, bør førstegradsslægtninge vurderes aktivt. Screeningen kan omfatte:
Lipidmåling.
Klinisk vurdering.
Målrettet genetisk testning, når en familiær patogen variant er identificeret.
Hvis en kausativ variant er kendt, kan slægtninge undersøges målrettet for denne variant. Hvis genetisk testning ikke er tilgængelig, afslås eller er diagnostisk inkonklusiv, bør familieudredningen baseres på klinisk screening og lipidanalyse.
Kaskadescreening er vigtig, fordi FH ofte er underdiagnosticeret og underbehandlet, mens tidlig opsporing muliggør tidligere iværksættelse af LDL-C-sænkende behandling. Nationale screeningsprogrammer anbefales også for at forbedre identifikationen i befolkningen.
Et flergenerationsstamtræ bør dokumentere:
Familiestruktur.
Diagnoser med hyperkolesterolæmi og ASCVD.
Alder ved sygdomsdebut.
Dødsårsager og alder ved død, hvor dette er kendt.
Slægtninge, som kan have behov for lipid- eller genetisk vurdering.
Identifikation af FH hos ét familiemedlem bør udløse vurdering af slægtninge og fortsat familiebaseret opsporing, efterhånden som yderligere afficerede personer identificeres.
Behandling og håndtering
Generelle principper
De primære mål er at reducere den livslange eksponering for LDL-C og forebygge præmatur ASCVD. Behandlingen bør påbegyndes så hurtigt som muligt efter diagnosen. Behandlingen omfatter:
Livsstilsændringer.
Højintensiv statinbehandling.
Tillæg af ezetimib, når LDL-C fortsat ligger over det guideline-anbefalede mål.
Tillæg af en PCSK9-hæmmer hos patienter med meget høj risiko, som fortsat ligger over målet trods den maksimalt tolererede statinbehandling plus ezetimib.
Specialisthenvisning ved HoFH og ved svær eller behandlingsresistent sygdom.
Familiebaseret kaskadescreening.
Tidlig erkendelse og behandling kan normalisere den forventede levetid ved FH, selv om tilstanden fortsat er betydeligt underdiagnosticeret og underbehandlet.
Heterozygot familiær hyperkolesterolæmi
Højintensiv statinbehandling anbefales straks efter diagnosen. Ezetimib bør tillægges, hvis LDL-C-målet ikke nås. Hos patienter med FH og meget høj risiko anbefales en PCSK9-hæmmer, når behandlingsmålet fortsat ikke er nået trods den maksimalt tolererede statinbehandling kombineret med ezetimib.
Kildematerialet angiver ikke LDL-C-målværdier, individuelle statindoser, ezetimibdoser eller doser af PCSK9-hæmmere.
Homozygot familiær hyperkolesterolæmi
HoFH kræver behandling på et specialiseret center. Behandlingen bør omfatte livsstilstiltag, statiner og ezetimib fra diagnosetidspunktet.
Yderligere muligheder omfatter:
En PCSK9-hæmmer, når der foreligger resterende LDL-receptoraktivitet.
Lipoproteinaferese, når LDL-C er over 300 mg/dL (8 mmol/L).
Lomitapid eller evinacumab, hvor disse er tilgængelige og kan fås, når LDL-C fortsat er over 115 mg/dL (3 mmol/L) trods behandling.
Levertransplantation som sidste udvej ved progredierende sygdom.
Kildematerialet angiver ikke doser, administrationsplaner eller detaljerede krav til sikkerhedsmonitorering for disse behandlinger.
Graviditet og amning
Graviditet medfører betydelige lipidændringer, herunder omtrentlige stigninger i:
LDL-C på 30–50%.
HDL-kolesterol på 20–40%.
Triglycerider på 50–100%.
Rutinemæssige referenceintervaller er derfor af begrænset anvendelighed under graviditet.
Statiner er fortsat kontraindiceret under amning. Fortsat statinbehandling under graviditet kan overvejes hos kvinder med FH eller kendt ASCVD, selv om kildematerialet understreger behovet for individuel håndtering. Utilsigtet konception under behandling med statin kræver ikke graviditetsafbrydelse, men bør medføre tæt opfølgning.
Galdesyrebindere og LDL-aferese kan overvejes under graviditet hos kvinder med FH. PCSK9-hæmmere og ezetimib anbefales ikke under graviditet på grund af utilstrækkelige kliniske data. Bempedoinsyre er stærkt kontraindiceret, og antikonception anbefales under behandlingen.
Lægemidler og praktiske behandlingsmæssige overvejelser
| Behandling | Rolle beskrevet i kildematerialet | Praktisk overvejelse |
|---|---|---|
| Højintensiv statin | Initial behandling ved HeFH; anvendes fra diagnosen ved HoFH | Påbegyndes så hurtigt som muligt efter diagnosen; anvend det maksimalt tolererede regime |
| Ezetimib | Tillægges, når LDL-C fortsat ligger over det anbefalede mål trods statinbehandling | Anvendes sammen med statinbehandling; anbefales ikke under graviditet på grund af begrænsede kliniske data |
| PCSK9-hæmmer | Anbefales ved HeFH og meget høj risiko, når maksimalt tolereret statin plus ezetimib er utilstrækkeligt; kan være virksom ved HoFH, når der foreligger resterende LDL-receptoraktivitet | Anbefales ikke under graviditet på grund af utilstrækkelige kliniske data |
| Lipoproteinaferese | Overvejes ved HoFH, når LDL-C er >300 mg/dL (>8 mmol/L); kan også overvejes under graviditet ved FH | Behandling på specialiseret center |
| Lomitapid | Overvejes ved HoFH, når LDL-C fortsat er >115 mg/dL (>3 mmol/L) trods behandling, hvis det er tilgængeligt og kan fås | Anvendes af specialister; dosis er ikke angivet |
| Evinacumab | Overvejes under de samme omstændigheder ved HoFH som lomitapid, hvis det er tilgængeligt og kan fås | Anvendes af specialister; dosis er ikke angivet |
| Galdesyrebindere | Kan overvejes under graviditet hos kvinder med FH | Dosis er ikke angivet |
| Bempedoinsyre | Stærkt kontraindiceret under graviditet | Antikonception anbefales under behandlingen |
Retningslinjeanbefalinger
Kildematerialet understøtter følgende anbefalinger:
Mistænk FH hos voksne med ubehandlet LDL-C over 4.9 mmol/L (190 mg/dL), især efter at sekundære årsager er udelukket.
Overvej FH ved lavere LDL-C-niveauer, når der foreligger præmatur ASCVD eller suggestiv familieanamnese.
Anvend en valideret klinisk ramme som Dutch Lipid Clinic Network- eller Simon Broome-kriterierne.
Udfør genetisk testning for at identificere kausative varianter, hvor det er muligt og klinisk relevant.
Iværksæt højintensiv statinbehandling straks efter diagnosen.
Tillæg ezetimib, hvis LDL-C-målet ikke nås.
Tillæg en PCSK9-hæmmer ved FH og meget høj risiko, når maksimalt tolereret statin plus ezetimib er utilstrækkeligt.
Henvis patienter med mistænkt eller bekræftet HoFH til specialiserede lipidcentre.
Overvej lipoproteinaferese ved HoFH med LDL-C over 300 mg/dL (8 mmol/L).
Overvej lomitapid eller evinacumab ved utilstrækkeligt kontrolleret HoFH, når disse behandlinger er tilgængelige og kan fås.
Iværksæt kaskadescreening af familiemedlemmer til afficerede indekstilfælde.
Udvikl og understøt nationale screeningsprogrammer for at forbedre tidlig diagnostik.
Under graviditet bør galdesyrebindere eller LDL-aferese overvejes, når det er relevant; undgå PCSK9-hæmmere og ezetimib på grund af begrænsede kliniske data, og anvend ikke bempedoinsyre.
Prognose og opfølgning
Ubehandlet HeFH er forbundet med præmatur CAD, hvor risikoen især manifesterer sig i tredje til fjerde årti hos mænd og cirka et årti senere hos kvinder. Tidlig diagnose og effektiv behandling kan bringe den forventede levetid tæt på det normale.
HoFH har en betydeligt dårligere prognose. Ubehandlede patienter udvikler ofte CAD og aortastenose før 20-årsalderen og kan dø før 30-årsalderen. Fænotypens sværhedsgrad kræver specialiseret behandling og intensiv, ofte kombineret, LDL-C-sænkende behandling.
Opfølgningen bør være longitudinel og omfatte:
LDL-C-respons på behandlingen.
Tolerabilitet af den lipidsænkende behandling.
Udvikling eller progression af ASCVD.
Behov for intensivering af behandlingen.
Adherence til behandling og livsstilstiltag.
Screening af slægtninge og gennemførelse af kaskadetestning.
Fornyet vurdering under graviditet og amning, når det er relevant.
Kildematerialet angiver ikke intervaller for behandlingsmonitorering eller en detaljeret plan for kardiovaskulær billeddiagnostik. Den langsigtede behandling bør ikke desto mindre være aktiv, fordi risikoen afspejler den kumulative LDL-C-eksponering, og fordi FH ofte diagnosticeres senere end optimalt.
