Definition og patofysiologi
Erhvervet lang QT-syndrom (acquired long QT syndrome, LQTS) og lægemiddelinduceret torsades de pointes (TdP) er en multifaktorel klinisk tilstand, der opstår ved unormal forlængelse af QT-intervallet, hvilket er associeret med udvikling af polymorf ventrikulær takykardi (VT) i form af TdP. Patofysiologien beror på en forsinket repolarisering af ventrikulære myocytter. Den forlængede repolarisation muliggør genopretning af tidsafhængige indadgående strømme, hvilket skaber tidlige afterdepolarisationer (early afterdepolarizations, EADs). Disse EADs kan udløse premature ventrikulære kontraktioner (PVCs) og samtidig øge den transmurale dispersion af repolariseringen, hvilket faciliterer reentry-mekanismer og initierer TdP.
Arytmien opstår typisk i en pauseafhængig sekvens: en for tidlig ventrikulær slaginducerer en pause, efterfulgt af et sinus-slag med et længere QT-interval, hvor T-bølgen afbrydes af et PVC, som udgør det første slag af den polymorfe VT. Episoder kan degenerere til ventrikelflimmer (VF). Lægemidler, der blokerer den repolariserende kaliumstrøm IKr, er de hyppigste årsager til erhvervet QT-forlængelse. Selvom amiodaron forlænger QT-intervallet, forårsager det sjældent TdP. Proarytmi kan også manifestere sig som en øget frekvens af en allerede eksisterende arytmi, ved at en tidligere ikke-vedvarende arytmi bliver vedvarende eller inkesserende, eller ved udvikling af helt nye arytmier. Sådanne proarytmiske hændelser kan forekomme hos 5-10% af patienter i behandling med antiarytmiske lægemidler, en risiko der forøges ved samtidig hjerteinsufficiens.
Klinisk billede og symptomer
Patienter med erhvervet QT-forlængelse og TdP præsenterer sig typisk med præsynkope, synkope eller hjertestop. De kliniske manifestationer af lægemiddelinduceret digitalistoksicitet omfatter systemiske symptomer som kvalme og anorexi samt ledningsforstyrrelser og arytmier; her kan ses et karakteristisk "group beating"-mønster med non-paroxysmal junctional takykardi og AV Wenckebach-blok.
Ved mistanke om lægemiddelinduceret arytmi er det afgørende at vurdere sammenhængen mellem symptomernes opståen og indtagelse af specifikke lægemidler. Arytmier kan udløses af en række reversible faktorer, herunder elektrolytubalancer, bradykardi, iskæmi, koronarspasme, trombose, feber, akult faste og slankekure.
Vurdering og klinisk undersøgelse
Vurderingen af patienten kræver en omfattende evaluering, særligt hvis den underliggende hjertesygdom er ukendt, eller hvis der er mistanke om sygdomsprogression. Det kan ofte være vanskeligt at bestemme den præcise årsag til pludselig hjertestop (sudden cardiac arrest, SCA) og om denne er reversibel, men reversible årsager kan stå for op til 50% af tilfældene af SCA. Klinisk undersøgelse skal fokuserere på at identificere tegn på underliggende strukturel hjertesygdom, hjerteinsufficiens og tegn på toksicitet fra specifikke lægemidler (f.eks. digitalis).
Diagnostik
Diagnostikken hviler primært på elektrokardiografi (EKG). Det anbefales at optage et 12-aflednings EKG før og efter initiering af lægemidler med kendt QT-forlængende potentiale, såsom antipsykotika. Ved langtidsopfølging anbefales årlige EKG-kontroller.
Forlængelse af QT-intervallet kan detekteres ved måling af det korrigerede QT-interval (QTc). De øvre 99% normalgrænser for QTc i den generelle population er 450 ms for mænd og 460 ms for kvinder. Erhvervet lang QT-syndrom er sædvanligvis defineret ved en QTc > 500 ms eller en lægemiddelinduceret forøgelse fra baseline på > 60-70 ms. En QTc ≥ 500 ms er associeret med en to- til trefold øget risiko for TdP, mens TdP sjældent opstår ved QTc < 500 ms. Før en episode af TdP er QTc-intervallet typisk forlænget til 480 ms eller mere. Det er vigtigt at bemærke, at QT-intervallet efter defibrillering kan være kortere som respons på takykardi og katekolaminadministration, hvilket kan sløre den oprindelige årsag til arytmen.
Korrektion af QT-intervallet bør ideelt set foretages med Fridericias formel (QTcF = QT/RR^1/3), især ved høje og lave hjertefrekvenser, da Bazetts formel kan overestimere QT ved højere hjertefrekvenser (f.eks. ved sinustakykardi). Målingen af QT-intervallet kan kompliceres af unormal T-bølgemorfologi, hvilket kan kræve ekspertkonsultation for korrekt fortolkning.
Ud over QT-forlængelse kan udvalgte lægemidler give andre specifikke EKG-forandringer:
Digitalis: Kan forårsage uspecifikke ST-T-forandringer, et karakteristisk "scooped" ST-T kompleks og forkortelse af QT-intervallet. Ved toksicitet kan ses asystole eller TdP.
Klasse I antiarytmika (f.eks. quinidin, procainamid, disopyramid, flecainid): Inaktivering af natriumkanaler kan forårsage QRS-forlængelse.
Klasse IA og III (f.eks. amiodaron, dronedaron, dofetilid, ibutilid, sotalol): Kan inducere erhvervet lang QT(U)-syndrom.
Psykotrope lægemidler (f.eks. tricykliske antidepressiva, fenotiaziner): Har Klasse IA-lignende egenskaber og kan føre til både QRS- og QT(U)-forlængelse. En højreskift af den terminale 40-ms QRS-akse i frontalplanet kan være en nyttig markør for overdosering med tricykliske antidepressiva.
Kokain: Kan forårsage en række EKG-forandringer, herunder billeder svarende til STEMI samt livstruende arytmier.
Elektrofysiologi
Intrakardiak elektrofysiologisk undersøgelse (EPS) har en begrænset rolel i udredningen af udpræget erhvervet QT-syndrom. Ifølge retningslinjer er EPS ikke indiceret hos patienter med klinisk manifesteret medfødt QT-forlængelse eller hos patienter med erhvervet QT-syndrom, hvis symptomer er tæt knyttet til en identificerbar årsag eller mekanisme. EPS kan dog overvejes (Klasse II) for at identificere den proarytmiske effekt af et lægemiddel hos patienter, der oplever vedvarende VT eller hjertestop under behandling, samt hos patienter med tvivlsomme unormale QT-intervaller eller T-U bølgekonfigurationer ledsaget af synkope, hvor katekolaminer kan afsløre en tydelig QT-abnormitet.
Biomarkører og laboratoriefund
Der nævnes ingen specifikke biomarkører for arytmiudvikling i det tilgrundliggende kildemateriale. Laboratorieundersøgelser skal dog fokusere på identifikation af elektrolytubalancer, som udgør væsentlige risikofaktorer og udløsende faktorer for TdP. Hypokaliæmi (≤ 3.5 mEq/L), hypomagnesiæmi (≤ 1.6 mEq/L) og hypokalcæmi (≤ 8.5 mEq/L) er korrektbare risikofaktorer for lægemiddelinduceret QT-forlængelse og TdP. En hurtig stigning i ekstracellulært kalium kan desuden føre til asystoli. Derudover bør thyroideafunktion evalueres, da hypothyreose kan være en reversibel årsag til QT-forlængelse.
Behandling og håndtering, både akut og langsigtet
Håndteringen af patienter med erhvervet QT-forlængelse og lægemiddelinduceret arytmi inddeles i akut behandling af den livstruende arytmi og langsigtede strategier for at forhindre recidiv.
Akut behandling
Ved vedvarende episoder af TdP eller degenerering til VF er øjeblikkelig defibrillation påkrævet. Recidiverende episoder af TdP kan som regel suppresses ved intravenøs administration af 1-2 g magnesiumsulfat givet som hurtig IV infusion. Magnesium er en effektiv behandling for TdP, selv i fravær af hypomagnesiæmi. Supplementation med kalium bør samtidig iværksættes, og magnesiumsulfat kan gentages efter behov for at suppressere PVCs og ikke-vedvarende polymorf VT (NSVT).
Hvis magnesium alene er insufficient, kan arytmen suppresses ved at øge den underliggende hjertefrekvens. Dette opnås ved infusion af isoproterenol (isoprenalin) eller via transvenøs pacing med en frekvens på 100-120 depolariseringer/min, justeret så PVCs suppresses. Isoprenalin infusion eller midlertidig pacing kan også være gavnligt ved QT-forlængelse associeret med svær bradykardi eller sinuspauser.
Akut korrektion af reversible faktorer (elektrolytubalancer, iskæmi, feber) er essentiel. Lægemidler, der mistænkes for at forårsage arytmen (herunder stoffer, der forårsager QRS- og/eller QT-forlængelse, eller elektrolytabnormiteter såsom thiazid- og loop-diuretika), skal seponeres. Stoffer, der vides at forlænge QT-intervallet (f.eks. sotalol), skal undgås. Det er vigtigt at notere, at forkortelse af QT-intervallet kan hænge flere dage efter udskillelsen af det provokerende lægemiddel.
Langsigtet håndtering og opfølgning
Patienter, som har oplevet TdP induceret af QT-forlængelse, bør betragtes som havende en iboende sårbarhed og skal undgå al fremtidig eksponering for lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet. Kilder som crediblemeds.org kan benyttes for at vurdere specifikke lægemidlers QT-forlængende potentiale.
Ved behandling af kræftrelaterede ventrikulære arytmier gælder generelle kliniske retningslinjer. Hos patienter med asymptomatisk, selv-terminerende ventrikulær arytmi er seponering af lægemidlet ikke nødvendigt, medmindre patienten har yderligere kardiovaskulære risikofaktorer eller persisterende EKG-abnormiteter. Symptomatiske arytmier kræver dosisreduktion eller seponering af kræftlægemidlet og henvisning til kardiolog. Tilbagevendende, symptomatisk, livstruende arytmi kræver akut intervention. Klasse IA, IC og III antiarytmiske lægemidler er begrænsede pga. risikoen for lægemiddelinteraktioner og QTc-forlængelse. Betablokkere og Klasse IB lægemidler er mindre tilbøjelige til at forårsage dette og er at foretrække, særligt hvis kræftlægemidlet også er associeret med kræfterapi-relateret hjertedysfunktion (CTRCD). Amiodaron er lægemidlet af valg ved strukturel hjertesygdom og hæmodynamisk instabilitet. Valg omkring antiarytmisk lægemiddelterapi eller apparatbehandling (ICD, kateterablation) skal tage højde for patientens forventede levetid, livskvalitet og risiko for komplikationer.
For patienter i antipsykotisk behandling gælder følgende langsigtede overvejelser:
Ved QTc > 500 ms skal det mistænkte lægemiddel seponeres og skiftes til et alternativ med mindre QT-forlængende egenskaber. Patienten bør udredes for underliggende genetiske tilstande.
Ved intermediær QT-forlængelse (≥ 470 ms for mænd; ≥ 480 ms for kvinder) kan dosisreduktion eller skift af antipsykotikum overvejes med gentagne EKG-kontroller som opfølgning. En individuel risiko-benefit-vurdering skal foretages.
Man bør altid tilstræbe lavest effektive dosis, da den QT-forlængende effekt er dosisafhængig.
Interaktioner med andre QT-forlængende lægemidler (f.eks. amiodaron, sotalol eller erythromycin) skal undgås.
Lægemidler, med doser og praktiske forhold
I det akutte scenarie er de specifikke lægemidler og doser, der fremgår af konteksten, begrænset til håndtering af TdP:
Magnesiumsulfat: 1-2 g administreret som hurtig intravenøs infusion. Kan gentages efter behov for at suppressere PVCs og NSVT.
Isoproterenol (isoprenalin): Infusion til at øge hjertefrekvensen (mål 100-120 depolariseringer/min) for at suppressere TdP i refraktære tilfælde eller ved QT-forlængelse med svær bradykardi/sinuspauser.
For antiarytmiske lægemidler generelt gælder, at valget afhænger af den ionkanal-effekt, lægemidlet har, samt bivirkningsprofilen. Flecainid kan f.eks. fremme reentrant arytmier (atrieflimmer, ventrikulær takykardi), og langtidsbrug af amiodaron er associeret med multiorgan toksicitet. Sotalol har en fremtrædende betablokker-effekt, mens dofetilid især forlænger QT ved lavere hjertefrekvenser. Ranolazin har en sen natriumkanal-blokerende effekt, og lidocain anvendes typisk til reperfusionsarytmier.
Anbefalinger i henhold til retningslinjer
Behandlingen af ventrikulære arytmier, herunder lægemiddelinduceret QT-forlængelse og TdP, skal følge generelle kliniske retningslinjer. Kardiologisk konsultation er indiceret hos:
Patienter med unormalt baseline QTc-interval.
Patienter i behandling med lægemidler, der forlænger QT-intervallet.
Patienter, der udvikler nye hjertesymptomer (synkope eller præsynkope, hurtige palpitationer eller QT-forlængelse med nyopstået bradykardi, højgradigt AV-blok).
Patienter med kendte arvelige arytmi-sygdomme.
For patienter, der overlever et pludselig hjertestop (SCA) på baggrund af en formodet reversibel og korrigerbar årsag, er den fremtidige risiko for livstruende arytmi dog fortsat høj. I store observationelle studier har efterfølgende ICD-implantation været associeret med lavere total mortalitet, undtaget for aborteret hjertestop opstået i forbindelse med akut myokardieinfarkt (MI). Behovet for profylaktisk ICD-implantation bør derfor overvejes baseret på den underliggende hjertesygdom og en individuel vurdering af fremtidig risiko. For patienter i kræftbehandling gælder, at patienter med forventet levetid på over 1 år (inklusive patienter, der har overlevet pludselig hjertedød eller svær arytmi pga. et QT-forlængende lægemiddel uden alternativ behandling), i stigende grad er kandidater til ICD.
Prognose og opfølgning
Prognosen for patienter, der oplever lægemiddelinduceret arytmi, afhænger i høj grad af den underliggende komorbiditet, herunder kræftsygdom og kardiovaskulære risikofaktorer. Patienter, der overlever SCA i kontekst af en reversibel årsag, har fortsat en høj mortalitet. Udviklingen i forbedret prognose for mange maligniteter øger antallet af kræftpatienter, der er kandidater til avanceret arytmi-behandling som ICD.
Langsigtede opfølgning bør omfatte årlige EKG-kontroller for patienter i behandling med QT-forlængende antipsykotika. For patienter i kræftterapi er en individuel behandlingsstrategi og optimering af den kliniske monitorering under behandlingen afgørende. Det er en central udfordring for kardiologiske teams at identificere de patienter, der er mest modtagelige for at udvikle ventrikulære arytmier, og at afgøre, hvorvidt en arytmi er direkte forårsaget af kræfterapi-relateret kardiovaskulær toksicitet (CTR-CVT).
