🚫 Colchicin og antiinflammatorisk behandling ved koronar sygdom

Definition og patofysiologi

Aterosklerose og akutte koronarsyndromer har betydelige inflammatoriske komponenter. Inflammation bidrager til aterotrombose gennem aktivering af det medfødte immunsystem, cytokinsignalering og rekruttering af inflammatoriske celler til vaskulære læsioner. Interleukin-1β-signalvejen med nedstrøms effekter, der involverer interleukin-6 og C-reaktivt protein, har været et væsentligt terapeutisk mål.

Dette koncept er klinisk relevant, fordi den kardiovaskulære risiko kan persistere trods relevant lipidsænkende behandling og anden retningslinjebaseret behandling. Antiinflammatorisk behandling sigter mod at reducere denne residualrisiko uden nødvendigvis at ændre lipidkoncentrationer, blodtryk eller andre konventionelle risikofaktorer.

Colchicin er et etableret antiinflammatorisk lægemiddel, som kan hæmme inflammasomaktivitet, reducere signalering via interleukin-1β og interleukin-6, sænke C-reaktivt protein og hæmme neutrofil kemotaksi mod inflammatoriske områder. Dets kardiovaskulære effekter synes derfor at afspejle modulation af vaskulær inflammation snarere end lipidsænkning.

Andre antiinflammatoriske strategier har givet mindre gunstige resultater. Canakinumab, et monoklonalt antistof rettet mod interleukin-1β, gav et proof of concept, men blev ikke udviklet til rutinemæssig koronarprofylakse på grund af fatale infektioner og høje omkostninger. Lavdosis methotrexat reducerede ikke kardiovaskulære hændelser, og flere andre stoffer, herunder pexelizumab, losmapimod og darapladib, påviste ikke klinisk gevinst i de undersøgte situationer.

Klinisk anvendelse og patientpopulationer

Evidensen for antiinflammatorisk behandling ved koronar sygdom har primært omfattet to populationer:

• Patienter, der for nylig er kommet sig efter myokardieinfarkt eller akut koronarsyndrom.

• Patienter med stabil eller kronisk aterosklerotisk koronarsygdom, hvoraf mange tidligere har haft et akut koronarsyndrom.

Den tilgængelige evidens understøtter overvejelse af lavdosis colchicin som supplement til, ikke som erstatning for, etableret sekundærprofylaktisk behandling. Den potentielle rolle er størst, når den kardiovaskulære risiko fortsat er høj trods optimal eller maksimalt tolereret retningslinjebaseret behandling, eller når der opstår recidiverende kardiovaskulære hændelser trods en sådan behandling.

Studierne påviste ikke en mortalitetsgevinst. Beslutningen om at ordinere colchicin kræver derfor opmærksomhed på balancen mellem reduktion af iskæmiske hændelser og mulige infektiøse eller andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger.

Virkningsmekanismer

Colchicin

Colchicin synes at udøve flere antiinflammatoriske effekter, der er relevante ved koronar sygdom:

• Reduktion af inflammasomaktivering.

• Hæmning af interleukin-1β-relateret inflammatorisk signalering.

• Reduktion af interleukin-6 og C-reaktivt protein.

• Hæmning af neutrofil migration mod inflammatoriske foci.

Disse effekter er mekanistisk forskellige fra statiners lipidsænkende virkning. Statiner og visse kardiometaboliske behandlinger kan dog også have antiinflammatoriske eller pleiotrope effekter, og colchicin er blevet undersøgt som supplerende behandling sammen med standardbehandling.

Hæmning af interleukin-1β

Canakinumab reducerede inflammatoriske biomarkører uden at påvirke lipider eller andre væsentlige koronare risikofaktorer. Hos patienter med tidligere myokardieinfarkt og residual inflammation, defineret ved hsCRP ≥2 mg/L, medførte det en beskeden reduktion i et sammensat endepunkt bestående af kardiovaskulær død, non-fatalt myokardieinfarkt og non-fatalt slagtilfælde. Den kliniske udvikling af canakinumab til denne indikation blev ikke videreført på grund af sikkerhedsproblemer, navnlig fatale infektioner, samt omkostningerne.

Evidens ved akutte koronarsyndromer og nyligt myokardieinfarkt

COLCOT

COLCOT-studiet inkluderede 4745 patienter inden for 30 dage efter myokardieinfarkt. Deltagerne fik colchicin 0.5 mg én gang dagligt eller placebo.

Det primære sammensatte endepunkt omfattede kardiovaskulær død, genoplivet hjertestop, myokardieinfarkt, slagtilfælde og akut koronar revaskularisering. Ved en medianopfølgning på cirka 2.3 år var hændelsesraten 5.5% med colchicin sammenlignet med 7.1% med placebo. Hazard ratio var 0.77 med et 95% konfidensinterval på 0.61–0.96.

Studiet påviste ingen forskel i totalmortalitet. Pneumoni forekom hyppigere hos patienter, der fik colchicin, men var fortsat sjælden. Diarré blev rapporteret hos 9.7% af patienterne behandlet med colchicin og 8.9% af patienterne behandlet med placebo uden statistisk signifikant forskel.

Den observerede gevinst sås i en bred population af patienter med nyligt infarkt og krævede ikke selektion ud fra initiale værdier af C-reaktivt protein.

Anden evidens ved akutte koronarsyndromer

Et mindre studie med 795 patienter med akut koronarsyndrom nåede ikke sit primære endepunkt, som omfattede totalmortalitet, akut koronarsyndrom, iskæmidrevet akut revaskularisering eller iskæmisk slagtilfælde. Resultatet viser, at evidensen ved akutte koronarsyndromer ikke er ensartet, selv om det større COLCOT-studie udgør den primære understøttende evidens for behandling efter myokardieinfarkt.

Evidens ved kronisk koronarsygdom

LoDoCo2

LoDoCo2-studiet inkluderede cirka 5500–5522 patienter med stabil aterosklerotisk koronarsygdom, som havde været klinisk stabile i mindst seks måneder. Cirka 84% havde tidligere haft et akut koronarsyndrom. Patienterne blev randomiseret til colchicin 0.5 mg peroralt én gang dagligt eller placebo.

Det primære sammensatte endepunkt omfattede kardiovaskulær død, spontant myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde eller iskæmidrevet koronar revaskularisering. Ved en medianopfølgning på cirka 2.4 år indtraf det primære endepunkt hos 6.8% af patienterne, der fik colchicin, og hos 9.6% af dem, der fik placebo. Hazard ratio var 0.69 med et 95% konfidensinterval på 0.57–0.83.

Det sekundære sammensatte endepunkt bestående af kardiovaskulær død, non-fatalt myokardieinfarkt eller non-fatalt slagtilfælde blev også reduceret: 4.2% versus 5.7%, svarende til en hazard ratio på 0.72 med et 95% konfidensinterval på 0.57–0.92.

Der var ingen signifikant forskel i pneumoni eller gastrointestinale sygdomme i dette studie. Ikke-kardiovaskulær død var imidlertid numerisk hyppigere med colchicin, cirka 0.7 versus 0.5 hændelser per 100 personår; hazard ratio var 1.51 med et 95% konfidensinterval på 0.99–2.31. Dette signal bør tages i betragtning, når resultaterne anvendes i rutinepraksis.

Resultater på tværs af studier

En metaanalyse, der omfattede mere end 12.000 patienter med aterotrombotisk koronarsygdom, fandt, at colchicin var forbundet med lavere risiko for flere individuelle iskæmiske udfald:

De tilgængelige data understøtter således en reduktion i udvalgte non-fatale iskæmiske hændelser, navnlig myokardieinfarkt, slagtilfælde og iskæmidrevet revaskularisering. De dokumenterer ikke en reduktion i kardiovaskulær død eller totalmortalitet.

Behandling og håndtering

Placering i sekundærprofylaksen

Colchicin bør kun overvejes, efter at de etablerede komponenter i sekundærprofylaksen er håndteret. Kildematerialet beskriver specifikt colchicin som supplement til anden forebyggende behandling hos patienter, der fortsat har høj risiko trods maksimalt tolereret retningslinjebaseret medicinsk behandling.

Standardbehandling til koronar forebyggelse omfatter behandlinger med dokumenteret kardiovaskulær gevinst. Aspirin og statiner er også kendt for at have antiinflammatoriske pleiotrope effekter, selv om deres primære kliniske roller rækker ud over inflammation.

Hos patienter med nyligt akut koronarsyndrom kan lavdosis colchicin overvejes til langtidsbehandling, navnlig under en af følgende omstændigheder:

• Andre kardiovaskulære risikofaktorer er fortsat utilstrækkeligt kontrollerede.

• Der opstår recidiverende kardiovaskulære hændelser trods optimal behandling.

Dosis

Den kardiovaskulære dosis, der er understøttet af udfaldsstudierne, er:

Den tilgængelige koronare evidens vedrører lavdosisbehandling. Metaanalysen fandt ingen signifikant øgning i gastrointestinale hændelser, når den daglige dosis ikke oversteg 0.5 mg.

Praktiske overvejelser

Potentielle gevinster skal afvejes mod:

• Øget forekomst af pneumoni observeret i COLCOT.

• Et signal om øget ikke-kardiovaskulær mortalitet i LoDoCo2.

• Fraværet af dokumenteret gevinst på totalmortaliteten.

• Behovet for at identificere patienter, som kan være særligt modtagelige for infektiøse eller andre ikke-kardiale bivirkninger.

Colchicins rolle hos patienter med immunmedierede inflammatoriske sygdomme og høj kardiovaskulær risiko er fortsat usikker. Anvendelsen i den daglige rutinepraksis kræver også mere erfaring og yderligere kliniske studier trods de gunstige resultater fra de større studier.

Retningslinjeanbefalinger

De aktuelle anbefalinger, der er beskrevet i kildematerialet, understøtter følgende fremgangsmåde:

• Lavdosis colchicin 0.5 mg én gang dagligt kan overvejes hos patienter med etableret aterosklerotisk koronarsygdom, navnlig når andre risikofaktorer er utilstrækkeligt kontrollerede, eller når kardiovaskulære hændelser recidiverer trods optimal behandling.

• Efter akut koronarsyndrom kan lavdosis colchicin overvejes til langtidsbehandling, især hos patienter med vedvarende høj risiko trods retningslinjebaseret behandling.

• Colchicin bør anvendes som supplement til omfattende sekundærprofylakse og ikke som erstatning for lipidsænkende, antitrombotisk eller anden indiceret behandling.

• Benefit–risk-forholdet bør vurderes individuelt, fordi reduktioner i iskæmiske hændelser ikke har medført en dokumenteret reduktion i totalmortalitet, og infektiøse eller andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger kan opveje en del af gevinsten.

Behandlinger, der ikke er etableret til forebyggelse af koronare hændelser

Canakinumab

Canakinumab reducerede inflammatoriske biomarkører og medførte en beskeden reduktion i et sammensat endepunkt bestående af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og slagtilfælde hos patienter med tidligere myokardieinfarkt og hsCRP ≥2 mg/L. Udviklingen til koronarprofylakse blev standset på grund af fatale infektioner og høje omkostninger.

Methotrexat

Lavdosis methotrexat med en måldosis på 15–20 mg én gang ugentligt reducerede ikke det sammensatte endepunkt bestående af kardiovaskulær død, non-fatalt myokardieinfarkt, non-fatalt slagtilfælde eller revaskularisering udløst af ustabil angina. Studiet blev afsluttet før tid på grund af manglende udsigt til effekt, og behandlingen medførte ikke den forventede ændring i inflammatoriske biomarkører.

Andre stoffer

Pexelizumab reducerede ikke infarktstørrelse eller mortalitet i de undersøgte situationer. Losmapimod reducerede ikke korttidsrisikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller svær recidiverende iskæmi efter akut myokardieinfarkt. Darapladib ændrede ikke det sammensatte endepunkt bestående af kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde.

Disse negative resultater understreger, at tilstedeværelsen af inflammation ved aterosklerose ikke i sig selv dokumenterer effekt af alle antiinflammatoriske stoffer.

Biomarkører og laboratoriefund

Højfølsomt C-reaktivt protein er blevet anvendt til at identificere residual inflammation, navnlig i studier af canakinumab. CANTOS-populationen havde tidligere myokardieinfarkt og hsCRP ≥2 mg/L.

Colchicin-studier ved nyligt myokardieinfarkt krævede ikke forhøjet C-reaktivt protein ved udvælgelse af patienter til behandling. Den kardiovaskulære gevinst, der blev observeret i COLCOT, var derfor ikke begrænset til en biomarkørdefineret inflammatorisk undergruppe.

Inflammatoriske biomarkører er nyttige til dokumentation af farmakodynamiske effekter og til afgrænsning af studiepopulationer, men kildematerialet fastlægger ikke en specifik hsCRP-tærskel for udvælgelse af patienter til colchicin i den kliniske rutinepraksis.

Prognose og opfølgning

Antiinflammatorisk behandling med colchicin reducerer risikoen for flere non-fatale kardiovaskulære hændelser hos udvalgte patienter med nyligt myokardieinfarkt eller kronisk aterosklerotisk koronarsygdom. Hverken COLCOT eller LoDoCo2 påviste imidlertid en reduktion i totalmortaliteten, og LoDoCo2 rejste bekymring vedrørende ikke-kardiovaskulær mortalitet.

Opfølgningen bør derfor vurdere både den kardiovaskulære effekt og behandlingens sikkerhed. Der bør være særlig opmærksomhed på infektiøse komplikationer, herunder pneumoni, samt andre ikke-kardiovaskulære bivirkninger. Ved persisterende eller recidiverende kardiovaskulære hændelser bør efterlevelse, intensiteten af den lipidsænkende behandling, andre modificerbare risikofaktorer og det samlede sekundærprofylaktiske regime revurderes før eller parallelt med overvejelse af colchicin.

Den langsigtede rolle for antiinflammatorisk behandling er fortsat under udvikling. Colchicin har aktuelt den mest understøttende evidens for klinisk anvendelse, men der er behov for yderligere undersøgelser for at identificere de patienter, der med størst sandsynlighed vil have gavn af behandlingen, samt dem, der har øget risiko for infektiøse eller andre ikke-kardiovaskulære komplikationer.