🚫 Antianginøs behandling: betablokkere, calciumantagonister, nitrater og ranolazin

Definition og behandlingsmål

Antianginøs behandling ved kronisk koronart syndrom (CCS) er primært rettet mod at reducere myokardieiskæmi og lindre anginasymptomer, samtidig med at tolerabilitet og behandlingsadhærens opretholdes. Valget bør individualiseres ud fra blodtryk, hjertefrekvens, venstre ventrikels funktion, komorbiditeter, samtidig medicinering, potentielle lægemiddelinteraktioner, den formodede iskæmimekanisme, patientens præferencer, lokal tilgængelighed og omkostninger.

Det patofysiologiske substrat for angina kan variere fra patient til patient. Myokardieiskæmi kan primært skyldes obstruktiv epikardiel koronarsygdom, koronar vasospasme, mikrovaskulær dysfunktion eller kombinationer af disse mekanismer. Valget af lægemiddel kan derfor tilpasses den mistænkte mekanisme. Ingen antianginøs lægemiddelklasse har i direkte sammenlignende studier vist en konsistent overlegenhed med hensyn til symptomlindring, og kombinationsbehandling er ofte nødvendig.

Det centrale behandlingsmål er symptomkontrol snarere end modificering af langsigtede kardiovaskulære outcomes. Med den vigtige undtagelse af betablokkere hos udvalgte patienter efter akut myokardieinfarkt (MI) er det ikke vist, at antianginøse lægemidler forbedrer langsigtede kardiovaskulære outcomes ved CCS.

Generel strategi

Hos de fleste patienter består initial behandling af en betablokker og/eller en calciumantagonist (CCB). Hvis symptomerne fortsat ikke er tilstrækkeligt kontrollerede, bør behandlingen revurderes og tilpasses. Optrapning fra monoterapi til kombinationsbehandling er rimelig, selv om den optimale initiale kombinationsstrategi fortsat er usikker.

En betablokker kombineret med en dihydropyridin-CCB er passende for mange patienter. Langtidsvirkende nitrater eller ranolazin kan tilføjes, når symptomerne persisterer, eller når hjertefrekvens, blodtryk, venstre ventrikels dysfunktion, kontraindikationer eller intolerans begrænser optrapning af betablokker- eller CCB-behandlingen. Nicorandil og trimetazidin er yderligere muligheder hos udvalgte patienter.

Behandlingsvalget bør integreres med behandling af udløsende faktorer såsom anæmi, ukontrolleret hypertension, tyreotoksikose, takyarytmi, ukontrolleret hjerteinsufficiens og samtidig hjerteklapsygdom. Risikofaktormodifikation, fysisk aktivitet, kost- og livsstilsinterventioner, højintensiv statinbehandling og relevant antitrombotisk behandling udgør den overordnede behandlingsramme.

Respons på behandlingen bør vurderes efter opstart og efter hver justering. Persisterende symptomer trods passende titreret medicinsk behandling bør føre til overvejelse af koronarangiografi og mulig revaskularisering. Revaskularisering kan vælges med henblik på symptomlindring efter fælles beslutningstagning, især når den anginøse belastning er høj eller optræder ved lav belastning; dens rolle med hensyn til at forbedre mortalitet eller MI-outcomes er mere begrænset og afhænger af koronaranatomien og den kliniske situation.

Betablokkere

Mekanisme og klinisk rolle

Betablokkere reducerer myokardiets iltbehov og lindrer symptomer ved at sænke hjertefrekvensen og begrænse adrenerg stimulation. Når de ordineres med antianginøst formål ved CCS, er målet for hvilehjertefrekvensen generelt 55–60 slag pr. minut.

Betablokkere har også prognostisk værdi i udvalgte populationer. Deres effekt er veldokumenteret hos patienter med hjerteinsufficiens med reduceret uddrivningsfraktion (HFrEF) og koronarsygdom (CAD) samt efter akutte koronarsyndromer hos patienter med reduceret venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF). De anbefales også hos patienter inden for ét år efter MI og hos patienter med LVEF ≤50 % i den citerede nordamerikanske retningslinjediskussion.

Derimod er effekten af betablokkere hos patienter med CAD uden tidligere MI og med normal LVEF usikker. Tilsvarende er evidensen for rutinemæssig langtidsbehandling med betablokkere efter ukompliceret akut koronarsyndrom, når LVEF er >40 %, ikke entydig. Observationelle studier har givet modstridende resultater, og den passende behandlingsvarighed hos patienter med tidligere MI og bevaret LVEF er fortsat uafklaret.

Praktisk valg

Betablokkere kan være særligt velegnede, når angina optræder sammen med:

• Takykardi

• Hypertension

• Hyperadrenerge symptomer

• Tidligere MI

• HFrEF

• Visse takyarytmier

De kan være mindre velegnede hos patienter med:

• Lav hjertefrekvens

• Lavt blodtryk

• Syg-sinus-syndrom

• Atrioventrikulær overledningssygdom

• Perifer arteriesygdom, hvor forsigtighed tilrådes

• Kronisk obstruktiv lungesygdom, især ved brug af ikke-kardioselektive midler

• Bronkospasme eller svær reaktiv luftvejssygdom

• Diabetes, hvor forsigtighed er påkrævet

Hos patienter med diabetes kan betablokkere med vasodilaterende egenskaber, såsom carvedilol, nebivolol eller labetalol, foretrækkes på grund af deres neutrale eller gunstige metaboliske effekter.

Betablokkere bør ikke anvendes ved syg-sinus-syndrom eller atrioventrikulære overledningsforstyrrelser. Kombination med verapamil eller diltiazem kræver særlig forsigtighed på grund af risikoen for udtalt bradykardi, påvirket overledning og negativ inotropi.

Hjerteinsufficiens med reduceret uddrivningsfraktion

Betablokkere er en grundpille i behandlingen af patienter med HFrEF og CAD på grund af deres prognostiske effekt. Ved HFrEF indgår betablokkere i den sygdomsmodificerende grundbehandling sammen med en ACE-hæmmer eller en angiotensinreceptor-neprilysin-hæmmer samt en mineralokortikoidreceptorantagonist. Disse behandlinger bør titreres mod de doser, der er anvendt i kliniske studier, eller mod den maksimalt tolererede dosis, når måldoser ikke kan opnås.

Når betablokkere er kontraindicerede hos en patient med HFrEF og sinusrytme, kan ivabradin overvejes, især når hjertefrekvensen er >70 slag pr. minut. Andre antianginøse lægemidler kan anvendes ved persisterende symptomer, men deres effekt på hjerteinsufficiens- og koronare outcomes er neutral eller utilstrækkeligt dokumenteret.

Calciumantagonister

Klinisk rolle

CCB’er er effektive antianginøse midler og er velegnede alternativer til betablokkere som initial behandling. De kan også anvendes i kombination med betablokkere, især når der vælges en dihydropyridin-CCB.

CCB’er er bredt anvendelige, når angina optræder sammen med hypertension, vasospasme eller tilstande, hvor betablokkere tolereres dårligt eller er kontraindicerede. Ved koronar vasospasme betragtes CCB’er specifikt som behandlingsmuligheder. Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom med bronkospasme eller astma er nifedipin, amlodipin, verapamil eller diltiazem anført som mulige valg. Ved Raynauds syndrom kan nifedipin eller amlodipin foretrækkes.

Dihydropyridin-calciumantagonister

En betablokker kombineret med en dihydropyridin-CCB betragtes som en passende kombination for mange patienter. Kombinationen kan være særligt nyttig, når hypertension ledsager angina. Kombinationen af amlodipin og carvedilol er identificeret som potentielt effektiv hos patienter med svær hypertension og angina.

Dihydropyridin-CCB’er bør anvendes med forsigtighed hos patienter med lavt blodtryk. De kan foretrækkes frem for non-dihydropyridin-midler, når behandling med betablokker er nødvendig, især fordi verapamil og diltiazem medfører større reduktion af hjertefrekvensen og kraftigere negativ inotropi.

Non-dihydropyridin-calciumantagonister

Verapamil og diltiazem sænker hjertefrekvensen og kan være nyttige, når betablokkere er kontraindicerede, eller når symptomerne persisterer trods behandling med nitrater og betablokker. De overvejes også ved vasospastisk angina.

Verapamil og diltiazem er imidlertid kontraindicerede ved HFrEF, fordi de øger risikoen for hjerteinsufficiensrelaterede hændelser. CCB’er generelt kræver forsigtighed ved HFrEF, og non-dihydropyridin-CCB’er bør undgås hos patienter med moderat eller svær venstre ventrikeldysfunktion, sinusbradykardi eller atrioventrikulære overledningsforstyrrelser, medmindre der foreligger en tvingende og nøje monitoreret indikation.

Korttidsvirkende nifedipin bør undgås ved akut koronarsyndrom.

Nitrater

Korttidsvirkende nitrater

Korttidsvirkende nitrater anbefales til øjeblikkelig lindring af angina og kan også anvendes profylaktisk, når symptomer forventes. Sublingual nitroglycerin eller bukkalspray er initial behandling ved akutte iskæmiske smerter.

Ved akutte koronarsyndromer er det citerede doseringsregime:

• Nitroglycerin 0.3–0.6 mg sublingualt eller som bukkalspray

• Hvis symptomerne persisterer, gentages behandlingen med 5-minutters intervaller i op til tre doser

• Hvis symptomerne fortsætter efter tre doser, kan intravenøs nitroglycerin startes med 5–10 µg/min

• Infusionshastigheden kan øges med 10 µg/min hvert 3.–5. minut

• Titreringen bør stoppes, hvis symptomerne svinder, det systoliske blodtryk falder til under 90 mmHg, eller infusionen når 200 µg/min

Intravenøse nitrater overvejes især ved recidiverende angina, ukontrolleret hypertension eller tegn på hjerteinsufficiens. De kan også anvendes ved vasospastisk angina.

Korttidsvirkende nitrater bør anvendes med forsigtighed ved hjerteinsufficiens, da hypotension kan forekomme.

Langtidsvirkende nitrater

Langtidsvirkende nitrater er nyttige ved persisterende symptomer trods behandling med betablokker og/eller CCB og kan anvendes som del af initialbehandlingen hos passende udvalgte patienter. De kan kombineres med en betablokker eller CCB eller anvendes, når disse midler er kontraindicerede eller tolereres dårligt.

Der bør indlægges et nitratfrit eller nitratfattigt interval i doseringsplanen for at reducere nitrattolerance. Langtidsvirkende orale eller transdermale nitrater kan introduceres, efter at intravenøs nitroglycerin har kontrolleret symptomerne, herunder når patienten har været symptomfri i 12–24 timer.

Kontraindikationer og forsigtighedsregler

Nitrater bør ikke administreres ved:

• Hypotension

• Nylig brug af phosphodiesterase-5-hæmmer

• Højre ventrikel-infarkt

• Svær aortastenose

De specificerede tidsintervaller for phosphodiesterase-5-hæmmere er:

• Sildenafil eller vardenafil inden for de foregående 24 timer

• Tadalafil inden for de foregående 48 timer

Nitrater anbefales heller ikke ved hypertrofisk kardiomyopati eller i kombination med phosphodiesterasehæmmere.

Ranolazin

Klinisk rolle

Ranolazin er en antianginøs behandlingsmulighed, der kan anvendes som tillægsbehandling, når symptomerne fortsat ikke er tilstrækkeligt kontrollerede med betablokkere og/eller CCB’er. Det kan også vælges tidligt hos passende udvalgte patienter.

En særlig praktisk fordel er dets anvendelighed, når optrapning af behandling, der sænker hjertefrekvens eller blodtryk, begrænses af:

• Bradykardi

• Lavt blodtryk

• Venstre ventrikeldysfunktion

• Intolerans over for betablokkere eller CCB’er

Ranolazin er derfor en rimelig komponent i kombinationsbehandling hos patienter med lav hjertefrekvens og/eller lavt blodtryk. Det kan også overvejes ved mikrovaskulær angina.

Det citerede materiale beskriver ranolazin som et middel, der reducerer myokardieiskæmi på cellulært niveau. Det er desuden blevet forbundet med en beskeden reduktion i glykeret hæmoglobin, og foreløbige data tyder på, at den antianginøse effekt muligvis er noget større hos personer med højere HbA1c. Disse metaboliske observationer etablerer ikke en prognostisk indikation.

Evidens ved ikke-obstruktiv sygdom

Hos patienter med symptomer og tegn på iskæmi, men uden obstruktiv CAD, varierer responsen på antianginøs behandling. Et mindre pilotstudie hos kvinder med dokumenteret mikrovaskulær angina rapporterede forbedret funktionsstatus og livskvalitet med ranolazin, men et efterfølgende placebokontrolleret studie hos patienter med angina og nedsat koronar flowreserve ved magnetisk resonansafbildning viste ingen effekt.

Ranolazin kan derfor afprøves hos udvalgte patienter, men responsen bør vurderes individuelt.

Kombinationsbehandling

Ranolazin kan kombineres med en betablokker, CCB eller et langtidsvirkende nitrat. Det er især nyttigt, når yderligere dosisøgning af disse midler begrænses af hypotension, bradykardi, venstre ventrikeldysfunktion eller bivirkninger.

Andre antianginøse lægemidler

Selv om fokus i dette kapitel er på betablokkere, CCB’er, nitrater og ranolazin, kan andre midler have en plads:

• Ivabradin: Kan overvejes som tillægsbehandling hos patienter med LVEF <40 % og utilstrækkelig symptomkontrol. Det kan også anvendes som alternativ til betablokkere ved HFrEF, når betablokkere er kontraindicerede, hos patienter med sinusrytme og en hjertefrekvens >70 slag pr. minut. Det anbefales ikke som tillægsbehandling hos patienter med LVEF >40 % uden klinisk hjerteinsufficiens. Det bør ikke kombineres med verapamil, diltiazem eller andre stærke CYP3A4-hæmmere.

• Nicorandil: Kan overvejes som tillægsbehandling eller hos udvalgte patienter som initial behandling. Det kan være særligt relevant ved koronararteriespasme.

• Trimetazidin: Kan overvejes som tillægsbehandling eller hos udvalgte patienter som del af initialbehandlingen. Det er en rimelig mulighed, når hjertefrekvens eller blodtryk begrænser andre behandlinger, og kan have additiv effekt hos patienter med HFrEF og CCS, der allerede får betablokkere.

Patientspecifikke behandlingsmæssige overvejelser

Akut antiiskæmisk behandling ved non-ST-segment-elevations-akut koronarsyndrom

Initial behandling af iskæmiske smerter omfatter sengeleje og antiiskæmisk medicin. Ilt anvendes hos patienter med hypoksæmi, defineret i det citerede materiale som arteriel iltmætning <90 %, og/eller hos patienter med hjerteinsufficiens og krepitationer over lungerne.

Nitrater

Sublinguale eller intravenøse nitrater kan anvendes ved angina. Intravenøs behandling er især relevant ved recidiverende symptomer, ukontrolleret hypertension eller tegn på hjerteinsufficiens. Behandlingen skal undgås ved hypotension, højre ventrikel-infarkt, svær aortastenose eller nylig brug af phosphodiesterase-5-hæmmer.

Betablokkere

Betablokkere bør generelt initieres tidligt ved iskæmiske symptomer og fortsættes som kronisk behandling, når det er relevant. Ved akut koronarsyndrom tilstræbes med oral behandling sædvanligvis en hjertefrekvens på 50–60 slag pr. minut.

De bør undgås ved:

• PR-interval >0.24 sekunder

• Anden- eller tredjegrads atrioventrikulært blok

• Hjertefrekvens <50 slag pr. minut

• Systolisk blodtryk <90 mmHg

• Shock

• Hjerteinsufficiens i Killip-klasse III eller IV

• Svær reaktiv luftvejssygdom

• Akut eller svær hjerteinsufficiens

• Lavt cardiac output

Intravenøs initiering kan overvejes ved svær iskæmi, men kun i fravær af disse kontraindikationer.

Calciumantagonister

Verapamil eller diltiazem kan overvejes, når symptomer eller elektrokardiografiske tegn på iskæmi persisterer efter fuld dosis nitrater og betablokkere, eller når en af klasserne er kontraindiceret. De kan også overvejes ved vasospastisk angina.

De bør undgås ved hypotension, lungeødem og venstre ventrikeldysfunktion. Korttidsvirkende nifedipin bør ikke anvendes.

Analgesi ved refraktære smerter

Når svære brystsmerter fortsætter trods tre doser sublingual nitroglycerin, eller når recidiverende iskæmi persisterer trods tilstrækkelig antiiskæmisk behandling, kan intravenøs morfin anvendes i fravær af kontraindikationer. Den citerede dosis er 1–5 mg hvert 5.–30. minut. Det bør undgås ved hypotension, respirationsdepression, konfusion eller bevidsthedssvækkelse. Samtidig administration kan forsinke absorptionen og svække den antitrombotiske effekt af orale P2Y12-hæmmere.

Retningslinjeanbefalinger

De vigtigste anbefalinger for antianginøs behandling ved CCS er opsummeret nedenfor.

Hos patienter med HFrEF og CAD er betablokkere centrale på grund af deres prognostiske effekt. Diltiazem og verapamil er kontraindicerede ved HFrEF. Ved HFpEF kan betablokkere, langtidsvirkende nitrater, CCB’er, ivabradin, ranolazin, trimetazidin og nicorandil overvejes til lindring af angina, men der forventes ingen effekt på hjerteinsufficiens- eller koronare endepunkter af disse antianginøse midler.

Monitorering og opfølgning

Ved opfølgning bør følgende vurderes:

• Anginas hyppighed, varighed, sværhedsgrad og udløsende faktorer

• Anstrengelsestolerance og funktionel begrænsning

• Anvendelse af nitroglycerin som anfaldsmedicin

• Hvilehjertefrekvens og blodtryk

• Symptomer på hypotension eller bradykardi

• Adhærens og tolerabilitet

• Tegn på hjerteinsufficiens

• Udvikling af overledningssygdom eller bronkospasme, hvor det er relevant

• Behovet for optrapning til kombinationsbehandling eller revaskularisering

Behandlingen bør ændres, når symptomerne fortsat ikke er tilstrækkeligt kontrollerede, eller når der udvikles bivirkninger. Der kræves særlig opmærksomhed ved kombination af midler, der sænker hjertefrekvensen eller påvirker den atrioventrikulære overledning, såsom betablokkere sammen med verapamil eller diltiazem.

Patienter med nye eller forværrede symptomer bør gennemgå risikostratificering, fortrinsvis med stress-billeddiagnostik. Persisterende symptomer trods medicinsk behandling, især hos patienter med mistænkt angina eller iskæmi med ikke-obstruktive kranspulsårer, kan indicere invasiv koronar funktionstestning med henblik på at identificere behandlingsbare endotype og forbedre symptomer og livskvalitet.

Prognose

De prognostiske konsekvenser af antianginøs behandling afhænger af den underliggende hjertesygdom. Betablokkere forbedrer prognosen ved HFrEF og hos udvalgte patienter efter MI, især når LVEF er reduceret. Deres langsigtede effekt efter ukompliceret akut koronarsyndrom med bevaret LVEF er fortsat usikker, og den passende behandlingsvarighed er uafklaret.

For de fleste andre antianginøse lægemidler, herunder CCB’er, nitrater og ranolazin, er den primært dokumenterede effekt symptomatisk. Hos patienter med diabetes og CAD, som ikke er kandidater til revaskularisering, kan betablokkere, CCB’er, nitrater, ranolazin og ivabradin lindre symptomer, men disse midler forbedrer ikke mortaliteten eller frekvensen af iskæmiske hændelser i det citerede materiale.

Symptomforbedring bør derfor ikke forveksles med modificering af koronarrisikoen. Den langsigtede behandling skal fortsat rettes mod etableret aterosklerose og associerede risikofaktorer, herunder højintensiv lipidsænkende behandling og relevant antitrombotisk behandling, mens persisterende eller refraktær angina bør føre til revurdering af diagnosen, mekanismen, behandlingsadhærensen og den potentielle rolle af revaskularisering.