🇸🇪 Martins ligning for LDL-kolesterol (LDL-C)

Klinisk bakgrund

LDL-kolesterol är det primära behandlingsmålet i såväl europeiska som amerikanska riktlinjer för kardiovaskulär prevention. I klinisk rutin beräknas LDL-C oftast indirekt från ett standardiserat lipidpanelprov, eftersom direkt mätning med ultracentrifugering är resurskrävande och inte allmänt tillgänglig. Friedewalds ekvation, härledd 1972 på 448 patienter, har länge varit förstahandsval. Den bygger på antagandet att förhållandet mellan triglycerider och VLDL-kolesterol (TG:VLDL-C) är konstant 5:1. Detta antagande bryter samman i två kliniskt viktiga situationer: när triglyceriderna är förhöjda och när LDL-C är lågt, särskilt under 70 mg/dL (1,8 mmol/L). I båda fallen tenderar Friedewalds ekvation att underskatta LDL-C, vilket kan leda till undertreatment av högriskpatienter som ligger på eller under nuvarande behandlingsmål.

Martins ekvation togs fram just för att hantera dessa svagheter. Genom att ersätta den fasta divisorn 5 med en justerbar, stratumspecifik faktor som varierar med triglycerid- och icke-HDL-C-nivån, fångar ekvationen upp den faktiska variansen i TG:VLDL-C-kvoten och ger en mer träffsäker skattning, särskilt i det låga intervall där moderna behandlingsmål ligger.

Beräkning av Martins ekvation

Martins ekvation beräknar LDL-C som:

$$\text{LDL-C} = \text{Icke-HDL-C} - \frac{\text{TG}}{\text{justerbar faktor}}$$

där Icke-HDL-C = Totalkolesterol − HDL-kolesterol, och den justerbara faktorn är den stratumspecifika mediankvoten TG:VLDL-C hämtad från en tabell med 180 celler. Tabellen är indelad efter triglyceridnivå (30 strata) och icke-HDL-C-nivå (6 strata). I praktiken slår kalkylatorn upp patientens kombination av triglycerider och icke-HDL-C i tabellen och använder den tillhörande mediankvoten som divisor i stället för Friedewalds fasta 5.

Härledningskohorten utgjordes av 1 350 908 konsekutiva lipidpanelprov från Very Large Database of Lipids (VLDL), insamlade 2009 till 2011 vid Atherotech Diagnostics Laboratory i USA [1]. Proven kom från barn, ungdomar och vuxna och lipidfördelningen matchade befolkningsbaserade NHANES-data. Kolesterolkoncentrationer mättes direkt med vertikal densitetsgradientultracentrifugering (Vertical Auto Profile) och triglycerider mättes direkt med Abbott ARCHITECT C-8000. Kohorten delades slumpmässigt 2:1 i en härledningsdatamängd (n = 900 605) och en valideringsdatamängd (n = 450 303).

I härledningsdatamängden var median TG:VLDL-C-kvoten 5,2 (IQR 4,5 till 6,0), alltså högre än Friedewalds antagna 5,0. Triglycerider och icke-HDL-C förklarade 65 % av variansen i kvoten. Att lägga till ålder och kön förbättrade inte modellen nämnvärt (<0,01 förbättring), varför dessa variabler inte ingår. Den 180-celliga tabellen valdes därför att större tabeller inte gav mer än 0,1 % högre överensstämmelse.

Tolkning i praktiken

Martins ekvation ger en skattning av LDL-C i samma enhet och på samma skala som Friedewalds. Den ska tolkas mot gällande behandlingsmål enligt aktuell riktlinje, inte mot en separat tolkningsskala. Poängen med ekvationen är inte att den sätter nya gränsvärden, utan att den minskar risken för att en patient felaktigt klassificeras som på mål när LDL-C i själva verket ligger över tröskeln.

Den kliniska vinsten är störst i två situationer:

Vid triglycerider under 150 mg/dL och LDL-C över 100 mg/dL är skillnaden mellan Martins ekvation och Friedewalds liten och sällan kliniskt avgörande.

Validering och prestanda

I den interna valideringsdatamängden (n = 450 303, TG <400 mg/dL) var den totala överensstämmelsen med direkt mätt LDL-C i riktlinjeklassifikation 91,7 % (95 % KI 91,6 till 91,8) för Martins ekvation mot 85,4 % (95 % KI 85,3 till 85,5) för Friedewalds [1]. Förbättringen var mest uttalad vid LDL-C under 70 mg/dL. Bland patienter med skattat LDL-C under 70 mg/dL och triglycerider 200 till 399 mg/dL låg även direkt mätt LDL-C under 70 mg/dL hos 84,0 % med Martins ekvation mot 40,3 % med Friedewalds.

En extern validering genomfördes i FOURIER-studien, där 12 742 patienter med etablerad aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom behandlades med evolocumab utöver statin [2]. Referensmetoden var preparativ ultracentrifugering. Medianavvikelsen från referensen var −2 mg/dL (IQR −4 till 1) för Martins ekvation mot −4 mg/dL (IQR −8 till −1) för Friedewalds. Andel värden som avvek mer än 5 mg/dL från referensen var 22,9 % respektive 40,1 %, och mer än 10 mg/dL: 2,6 % respektive 13,3 %. Friedewalds ekvation underskattade alltså systematiskt, vilket är kliniskt relevant eftersom undertreatment blir konsekvensen. Korrelationen med referensmetoden var ρ = 0,918 (95 % KI 0,916 till 0,919) för Martins ekvation mot ρ = 0,867 (95 % KI 0,865 till 0,869) för Friedewalds.

I en kanadensisk kohort av 4 150 högriskpatienter (diabetes eller etablerad kardiovaskulär sjukdom) gav Martins ekvation i snitt 7,3 % högre LDL-C-värden än Friedewalds [3]. Överensstämmelsen med alternativa mått som icke-HDL-C och ApoB var högre för Martins ekvation än för Friedewalds när triglyceriderna var förhöjda, men ingen av ekvationerna presterade tillfredsställande vid hög triglyceridnivå.

En utökad version av Martins ekvation har testats för triglycerider 400 till 799 mg/dL i 111 939 patienter från VLDL-databasen [4]. Total klassifikationsnoggrannhet var 62,1 % för Martins ekvation mot 19,3 % för Friedewalds och 40,4 % för Sampson-ekvationen. För LDL-C under 70 mg/dL var motsvarande siffror 67,3 %, 5,1 % och 26,4 %. Trots att Martins ekvation var klart överlägsen kvarstod betydande fel, och författarna rekommenderar försiktighet oavsett metod i detta triglyceridintervall.

Begränsningar

Martins ekvation är inte validerad för triglycerider över 800 till 1000 mg/dL. Vid så höga nivåer är VLDL-C-skattingen för osäker, och direkt LDL-C-mätning bör användas. Vid typ III-dysbetalipoproteinemi (remnant-ackumulering) är TG:VLDL-C-kvoten systematiskt förhöjd och ingen skatteekvation är tillförlitlig; här krävs direkt mätning eller beräkning av remnant-kolesterol.

Ekvationen bygger på en amerikansk kohort med lipidfördelningar som matchar NHANES. Populationer med avvikande lipidmetabolism, till exempel vid svår familjär hyperkolesterolemi eller kombinerad hyperlipidemi, kan ha andra TG:VLDL-C-kvoter än dem tabellen bygger på. En studie av patienter med familjär kombinerad hyperlipidemi fann att Martins ekvation visserligen presterade bättre än Friedewalds, men med kvarstående betydande felmarginaler i denna specifika population.

Den 180-celliga tabellen kräver uppslagning, vilket gör manuell beräkning opraktisk. I klinisk rutin måste ekvationen implementeras i laboratoriesystemet eller i en kalkylator. Detta är inte ett metodologiskt problem, men en praktisk förutsättning för användning.

Ekvationen skattar LDL-C och säger ingenting om LDL-partikelantal eller LDL-partikelstorlek. Vid aterogen dyslipidemi (lågt HDL-C, förhöjda triglycerider, små täta LDL-partiklar) kan LDL-C underskatta den aterogena belastningen, oavsett vilken skatteekvation som används. I dessa fall är ApoB ett mer träffsäkert mått.

Svensk kontext

Svenska laboratorier använder i varierande utsträckning Friedewalds ekvation, Martins ekvation eller direkt LDL-C-mätning. European Atherosclerosis Society (EAS) och European Society of Cardiology (ESC) rekommenderar i sina riktlinjer att Martins ekvation föredras framför Friedewalds när LDL-C skattas, särskilt vid låga LDL-C-nivåer och förhöjda triglycerider. EAS-konsensusdokumentet från 2019 framhåller också att Martins ekvation är tillförlitlig i icke-fastande tillstånd, till skillnad från vad som tidigare gällt för Friedewalds ekvation. Kliniker som fortfarande använder Friedewalds ekvation vid låga behandlingsmål bör vara medvetna om risken för systematisk underskattning.

Källor

1. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, m.fl. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013;310(19):2061-8. PMID: 24240933
2. Martin SS, Giugliano RP, Murphy SA, m.fl. Comparison of low-density lipoprotein cholesterol assessment by Martin/Hopkins estimation, Friedewald estimation, and preparative ultracentrifugation: insights from the FOURIER trial. JAMA Cardiol 2018;3(7):749-53. PMID: 29898218
3. Cartier LJ, St-Coeur S, Robin A, m.fl. Impact of the Martin/Hopkins modified equation for estimating LDL-C on lipid target attainment in a high risk patient population. Clin Biochem 2020;76:35-7. PMID: 31843663
4. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V, m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388