🇸🇪 LDL-kolesterol, Friedewalds ligning

Klinisk bakgrund

LDL-kolesterol är det primära målet för lipidsänkande behandling i så gott som alla aktuella riktlinjer, och tröskelvärdena för behandlingsstart och måluppfyllelse är uttryckta i mg/dL eller mmol/L LDL-kolesterol. Den guldstandard som trösklarna ursprungligen validerades mot är ultracentrifugering (β-kvantifiering), en metod som är för dyr och långsam för rutinbruk. Friedewalds ekvation erbjuder en skattning av LDL-kolesterol utifrån tre variabler som ingår i ett vanligt lipidstatus och kräver ingen extra analys. Det är just denna enkelhet som gjort ekvationen till den dominerande metoden globalt i över femtio år.

Det beslut ekvationen tjänar till är om en patient når sitt LDL-mål eller inte, och om dosjustering av statin eller tillägg av ezetimib eller PCSK9-hämmare är motiverad. Problemet är att ekvationen är som minst exakt just där beslutet är svårast: hos patienter med lågt LDL-kolesterol och förhöjda triglycerider, det vill säga de högstriskpatienter som behandlas aggressivast.

Beräkning av LDL-kolesterol, Friedewalds ekvation

Ekvationen bygger på att totalkolesterol utgörs av summan av LDL-kolesterol, HDL-kolesterol och VLDL-kolesterol. VLDL-kolesterol skattas i sin tur från triglycerider med en fast kvot på 5:1 (mg/dL), baserad på att VLDL-partiklarna i genomsnitt bär en femtedel av sin massa som kolesterol:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{5} \quad (\text{mg/dL})$$

I mmol/L blir faktorn 2,2 i stället för 5, eftersom enhetsomvandlingen mellan mmol/L triglycerider och mg/dL triglycerider skiljer sig från den för kolesterol:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{2{,}2} \quad (\text{mmol/L})$$

Härledningskohorten utgjordes av patienter vid National Institutes of Health i Bethesda och publicerades 1972 av Friedewald, Levy och Fredrickson [1]. Kohorten omfattade patienter med olika former av dyslipidemi där LDL-kolesterol mättes med preparativ ultracentrifugering. Ekvationen validerades mot β-kvantifiering hos fastande individer med triglycerider under 400 mg/dL (4,5 mmol/L). Antingen fastande eller icke-fastande prover accepterades ursprungligen, men ekvationen förutsätter att triglyceriderna inte är så höga att den fasta 5:1-kvoten bryter samman.

Tolkning i praktiken

Friedewalds ekvation är inte ett riskinstrument med band som leder till olika åtgärder, utan en skattning av en laboratorievariabel. Tolkningsvärdet ligger i hur väl skattningen överensstämmer med direkt mätt LDL-kolesterol, och därmed hur mycket man kan lita på ett givet värde vid behandlingsbeslut.

Icke-HDL-kolesterol (totalkolesterol minus HDL-kolesterol) påverkas inte av triglycerider och är ett robust alternativt mål vid hypertriglyceridemi. Det kräver ingen extra analys och täcker in all aterogen kolesterolburen av LDL och VLDL.

Validering och prestanda

Friedewalds ekvation har validerats i flera stora kohorter mot ultracentrifugeringsmätt LDL-kolesterol. Den mest omfattande externa utvärderingen genomfördes av Martin och medarbetare i Very Large Database of Lipids, som omfattade 1 310 440 vuxna amerikaner med lipidprofiler mätta med vertikal ultracentrifugering mellan 2009 och 2011 [2]. Lipiddistributionen matchade NHANES och därmed den amerikanska befolkningen. Studien visade att Friedewalds ekvation systematiskt underskattar LDL-kolesterol, och att felet är störst vid låga LDL-nivåer och samtidigt förhöjda triglycerider. Bland patienter med Friedewald-skattat LDL-C under 70 mg/dL hade 23 % ett direkt mätt värde på 70 mg/dL eller högre. När triglyceriderna samtidigt låg på mellan 150 och 199 mg/dL steg andelen till 39 %, och vid triglycerider 200 till 399 mg/dL var siffran 59 % [2].

I en senare studie från samma databas jämfördes Friedewalds ekvation med Martin/Hopkins-ekvationen och Sampson-ekvationen hos 111 939 patienter med triglycerider 400 till 799 mg/dL [3]. Friedewalds ekvation klassificerade endast 19,3 % av patienterna i rätt riktlinjekategori, jämfört med 62,1 % för utökad Martin/Hopkins och 40,4 % för Sampson. För patienter med LDL-C under 70 mg/dL var Friedewalds träffsäkerhet låg på 5,1 %, och för LDL-C under 40 mg/dL hade 92,5 % av patienterna en avvikelse på minst 30 mg/dL mot direkt mätt värde [3].

Sampson-ekvationen, som härletts ur 8 656 patienter vid NIH mellan 1976 och 1999, presterade avsevärt bättre än Friedewalds ekvation i externa valideringar [4]. Mot β-kvantifiering hade Sampson en RMSE på 15,2 mg/dL och R² på 0,965, jämfört med Friedewalds RMSE på 32 mg/dL och R² på 0,881. Vid hypertriglyceridemi var den genomsnittliga absoluta avvikelsen 24,9 mg/dL för Sampson mot 56,4 mg/dL för Friedewald. Sampson-ekvationen är dessutom validerad för triglycerider upp till 800 mg/dL och gav 35 % färre felklassificeringar än Friedewald i detta intervall [4].

Begränsningar

Den fasta 5:1-kvoten mellan triglycerider och VLDL-kolesterol är ekvationens kärnsvaghet. Kvoten varierar i verkligheten med triglyceridnivån, LDL-nivån och den metaboliska profilen. Vid höga triglycerider blir VLDL-partiklarna triglyceridrikare per kolesterolenhet, varför kvoten överstiger 5:1 och ekvationen därmed underskattar VLDL-kolesterol och överskattar LDL-kolesterol. Vid mycket låga LDL-nivåer blir det absoluta felet litet, men det relativa felet stort, vilket får konsekvenser för klassificeringen kring behandlingströsklar.

Ekvationen gäller inte för icke-fastande prover med måltidsinducerade triglyceridstegringar, och den gäller inte alls vid triglycerider ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L). Vid typ III-hyperlipoproteinemi (dysbetalipoproteinemi) är VLDL-sammansättningen onormal och kvoten helt bruten, varför ekvationen ger felaktiga värden oavsett triglyceridnivå.

Det vanligaste felet i klinisk praktik är att lita blint på ett Friedewald-skattat LDL-värde under 70 mg/dL hos en högstriskpatient med måttligt förhöjda triglycerider, och därmed avstå från intensifierad behandling som faktiskt är indicerad. Ett annat vanligt fel är att använda ekvationen vid triglycerider över 400 mg/dL när laboratoriet inte automatiskt blockerar utskrifterna.

Källor

1. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499–502. PMID: 4337382
2. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB m.fl. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):732–739. PMID: 23524048
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–548. PMID: 32101259