🇸🇪 4C Mortality Score for covid-19

Klinisk bakgrund

4C Mortality Score togs fram för att fylla ett konkret behov under covid-19-pandemins tidiga skede: att vid sjukhusinläggning snabbt och med enkelt tillgängliga variabler kunna skilja patienter med hög dödsrisk från dem som klarar sig utan intensivvård. Instrumentet utvecklades av ISARIC Coronavirus Clinical Characterisation Consortium (ISARIC-4C) och publicerades i september 2020 [1]. Syftet var inte enbart att identifiera högriskpatienter, utan i lika hög grad att med säkerhet kunna urskilja dem som har så låg mortalitetsrisk att avancerad övervakning inte är motiverad. I den ursprungliga kohorten var dödligheten 32 % i härledningsgruppen och 30 % i valideringsgruppen [1], vilket understryker att instrumentet utvecklades i en population med betydande dödlighet och utan tillgång till vaccin eller specifik antiviral behandling.

Beräkning av 4C Mortality Score

Poängen är en summa av åtta variabler som alla kan inhämtas vid initial sjukhusbedömning:

$$\text{4C} = \text{Ålder} + \text{Kön} + \text{Komorbiditeter} + \text{Andningsfrekvens} + \text{SpO}_2 + \text{GCS} + \text{Urea} + \text{CRP}$$

Variablerna poängsätts enligt följande:

Komorbiditeterna definieras enligt en modifierad Charlson-indexlista och omfattar kronisk hjärtsjukdom, kronisk lungsjukdom (exklusive astma), kronisk njursjukdom, lindrig till svår leversjukdom, neurologisk sjukdom, bindvävssjukdom, diabetes, hiv/aids, malignitet, demens och obesitas [1].

Härledningskohorten utgjordes av 35 463 vuxna patienter inlagda med covid-19 på 260 sjukhus i England, Skottland och Wales mellan 6 februari och 20 maj 2020, med en valideringskohort om 22 361 patienter rekryterade 21 maj till 29 juni 2020 [1]. Det modellerade utfallet var sjukhusmortalitet utan tidsgräns. Poängintervallet är 0–21, och de fyra riskbanden definierades som: låg (0–3), mellan (4–8), hög (9–14) och mycket hög (≥15) risk [1].

Tolkning i praktiken

Kalkylatorn ger en poäng som motsvarar en förväntad sjukhusmortalitet. I härledningsvalideringskohorten fördelade sig dödligheten enligt följande [1]:

Ett poängvärde på ≤3 har ett negativt prediktivt värde på 99 % för sjukhusmortalitet [1], vilket gör instrumentet särskilt användbart för att identifiera patienter där låg risk kan fastställas med tillförsikt. Ett värde ≥15 har ett positivt prediktivt värde på 62 % [1].

Validering och prestanda

I härledningsstudien uppnåddes en AUC på 0,79 (95 % KI 0,78–0,79) i härledningskohorten och 0,77 (95 % KI 0,76–0,77) i valideringskohorten [1]. Kalibreringen var utmärkt i valideringskohorten, med calibration-in-the-large = 0 och kalibreringslutning = 1,0 [1]. Poängen överträffade 15 existerande riskstratifieringsinstrument, däribland SOFA, NEWS och CURB-65, vars AUC i samma kohort varierade mellan 0,61 och 0,76 [1].

Flera externa valideringsstudier har bekräftat prestandan. I en amerikansk multikohort från RECOVER-nätverket, omfattande 6 802 patienter på 99 akutmottagningar i 27 delstater mellan mars och september 2020, var AUC 0,786 (95 % KI 0,773–0,799), alltså jämförbar med originalkohorten [2]. Mortaliteten var dock lägre i RECOVER-kohorten (16,9 % jämfört med 30,1 % i den brittiska valideringskohorten), vilket ledde till en genomsnittlig överestimering av risk på 6,0 procentenheter när ursprungliga mortalitetsuppskattningar användes [2]. Om CRP-komponenten togs bort bibehölls diskriminationen (AUC 0,776) medan kalibreringen förbättrades markant, med en genomsnittlig prediktionsfel på endast 0,7 procentenheter [2].

I en mindre amerikansk singelcenterkohort från Philadelphia (n = 426, majoritet svart population, mars–juni 2020) var AUC 0,85 (95 % KI 0,79–0,89) [3]. En trend mot överestimering av mortalitet noterades även här, särskilt vid poäng <15 [3]. En kanadensisk kohort från södra Ontario (n = 959, mars 2020 till juni 2021) bekräftade AUC 0,77 (95 % KI 0,74–0,80) med riskbandsmortaliteter som låg nära de ursprungliga: låg 0 %, mellan 8,0 %, hög 27,2 % och mycket hög 54,2 % [4]. AUC bibehölls över tre pandemivågor (våg 1: 0,81; våg 2: 0,74; våg 3: 0,76) utan statistiskt signifikant försämring [4].

Begränsningar

4C Mortality Score är utformat för vuxna patienter vid initial sjukhusinläggning. Det gäller inte för barn, inte för öppenvårrdstriage och inte för patienter som redan vårdas på intensivvårdsavdelning, där dynamiska utfallsmått som SOFA eller APACHE är mer lämpliga.

Alla externa valideringsstudier visar en tendens till överestimering av mortalitet när scoret tillämpas på kohorter med lägre dödlighet än härledningspopulationen [2, 3]. Detta är särskilt relevant för populationer som behandlats efter vaccinens introduktion, med nya antivirala preparat och med dexambeason som standardbehandling vid hypoxi. I den kanadensiska kohorten, som sträckte sig in i 2021 med pågående vaccinering och spridning av alfa-varianten, bibehölls diskrimination men med en numeriskt lägre AUC under våg 2 [4]. RECOVER-studieförfattarna rekommenderade att stryka CRP-komponenten för att förbättra kalibreringen i populationer med lägre mortalitet [2], men kalkylatorn här behåller den ursprungliga formeln med alla åtta variabler.

Komorbiditetslistan exkluderar astma från kronisk lungsjukdom, vilket kan leda till undervärdering av risk hos vissa patienter med svår astma. Definitionen av obesitas varierade mellan studierna; i originalstudien användes kliniskt bedömd obesitas [1] medan vissa valideringsstudier använde BMI ≥30 [3] eller BMI ≥40 [2].

Instrumentet ger en statisk riskbild vid en tidpunkt. Det ersätter inte klinisk bedömning av dynamiska faktorer som respiratorisk progredionshastighet, gasutbytesförsämring eller behandlingsrespons. Poängen ska ses som ett stöd för initial resursallokering och vårdnivåbeslut, inte som ett förutsägesinstrument för den individuella patientens utfall.

Källor

1. Knight SR, Ho A, Pius R m.fl. Risk stratification of patients admitted to hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: development and validation of the 4C Mortality Score. BMJ 2020;370:m3339. PMID: 32907855
2. Gordon AJ, Govindarajan P, Bennett CL m.fl. External validation of the 4C Mortality Score for hospitalised patients with COVID-19 in the RECOVER network. BMJ Open 2022;12:e054700. PMID: 35450898
3. Riley JM, Moeller PJ, Crawford AG m.fl. External validation of the COVID-19 4C mortality score in an urban United States cohort. Am J Med Sci 2022;364:409–413. PMID: 35500663
4. Jones A, Pitre T, Junek M m.fl. External validation of the 4C mortality score among COVID-19 patients admitted to hospital in Ontario, Canada: a retrospective study. Sci Rep 2021;11:18638. PMID: 34545103